[發(fā)明專利]一類6?芳基苯并[4,5]咪唑并[1,2?a]喹諾酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610831909.0
• 申請日: 2016-09-18
• 公開（公告）號: CN106478625B
• 公開（公告）日: 2017-12-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 廖升榮;劉永宏
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院南海海洋研究所
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P31/16
• 代理公司: 廣州科粵專利商標(biāo)代理有限公司44001
• 代理人: 劉明星

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于化工醫(yī)藥制備領(lǐng)域，具體涉及一類新型6-芳基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]喹諾酮衍生物及其制備方法和在制備抗流感病毒藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

眾所周知，流感病毒是一類流傳廣泛、變異快速、損害極大的一類危險(xiǎn)物種。一般情況下，人們可以加強(qiáng)體育鍛煉，通過提高自身免疫力，來提高抵抗病毒的入侵的能力。但是在一些嚴(yán)重感染情況下，化學(xué)藥物就不得不被用來治療這類病毒。目前針對流感病毒治療的化學(xué)藥物主要分為兩類，一類為離子通道(M2)抑制劑如金剛烷胺類；另一類是針對病毒的神經(jīng)酰胺酶開發(fā)的抑制劑。盡管流感病毒家族在全球肆虐已有百年，然而能夠被人們利用來治療的化學(xué)藥物卻很少。如金剛烷胺已在一線用藥有近半個(gè)世紀(jì)，而最近二十年開發(fā)的達(dá)菲也并無其它更有效的化學(xué)藥物替代，且其衍生物或類似物具有治療效果的藥物不超過10個(gè)。盡管如此，流感病毒變異卻在加速，由于有效治療用的藥物非常有限，因此全球各地的科學(xué)家們都緊盯著流感病毒家族的變異情況，對病毒的變異非常敏感。因而尋找和開發(fā)抗流感病毒的候選藥物顯得非常重要和緊迫。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供具有抑制流感病毒H3N2復(fù)制活性的6-芳基取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]喹諾酮衍生物。

本發(fā)明的6-芳基取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]喹諾酮衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

其中，R為H、一個(gè)或多個(gè)取代的甲基、氯原子、氟原子或三氟甲基。

本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種上述6-芳基取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]喹諾酮衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

底物與芐溴衍生物及堿在N,N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，反應(yīng)后去除N,N-二甲基甲酰胺，加入水并用乙酸乙酯萃取，萃取物經(jīng)提純得到最終目標(biāo)物

所述的R為H、一個(gè)或多個(gè)取代的甲基、氯原子、氟原子或三氟甲基。

優(yōu)選，所述的底物的物質(zhì)的量(mol)與芐溴衍生物的物質(zhì)的量(moL)之比為1.0:2.0～4.0，底物的物質(zhì)的量(mol)與堿的物質(zhì)的量比為1.0:2.0～4.0。

所述的堿為K₂CO₃，K₃PO₄或Cs₂CO₃。

所述的底物與芐溴衍生物及堿在N,N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，其反應(yīng)條件優(yōu)選為90～130℃反應(yīng)2～6小時(shí)。

本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供6-芳基取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]喹諾酮衍生物在制備抗流感病毒藥物中的應(yīng)用。

所述的抗流感病毒藥物為抗流感病毒H3N2的藥物。

目前有一些報(bào)道認(rèn)為苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]喹諾酮衍生物具有較弱活性抗菌，抗腫瘤，以及針對G-四連體為靶點(diǎn)的抑制DNA復(fù)制活性。但目前本專利所研制的6-位芳基取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]喹諾酮的衍生物及其制備方法并無文獻(xiàn)報(bào)道，因此這類化合物的用于抑制流感病毒H3N2復(fù)制活性亦無從研究。另外，由于文獻(xiàn)中合成苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]喹諾酮骨架的方法非常復(fù)雜，總收率也非常低。故研究這類芳基取代的衍生物的制備方法及其抑制流感病毒H3N2復(fù)制活性具有非常重要的意義與巨大的現(xiàn)實(shí)價(jià)值。

本發(fā)明公開了具有流感病毒抑制活性的6-芳基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]喹諾酮衍生物，另外公開了它的一種制備方法，該制備方法工藝簡單，價(jià)格低廉，適合于大規(guī)模生產(chǎn)，來源可靠穩(wěn)定。本發(fā)明的6-芳基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]喹諾酮衍生物具有流感病毒抑制活性，因此可用于制備流感病毒藥物，應(yīng)用于流感病毒研究方面，推廣應(yīng)用潛力大。

具體實(shí)施方式：

以下實(shí)施例是對本發(fā)明的進(jìn)一步說明，而不是對本發(fā)明的限制。

實(shí)施例1：化合物1的合成