[發明專利]一種神經酰胺類化合物和應用

在審

• 申請號: 201610827953.4
• 申請日: 2016-09-18
• 公開（公告）號: CN106631871A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 戚建華;邊凌林;羅燕;長田裕之;向蘭;曹雪麗
• 申請（專利權）人: 浙江大學;日本理化學研究所
• 主分類號: C07C233/18
• 分類號: C07C233/18;A61K31/164;A61P25/28;A61P25/00;A23L33/10
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司33224
• 代理人: 陳華

技術領域

本發明涉及神經酰胺類化合物，具體涉及一種神經酰胺類化合物和應用。

背景技術

隨著老齡化進程的加快，老年性癡呆的患病率明顯升高，已成為導致成年人死亡的主要原因。老年癡呆癥消滅患者所有的記憶、認知、語言等能力，患者要經歷漫長而痛苦的死亡過程，給患者及其親屬造成巨大的精神和經濟壓力。

老年性癡呆癥大致可分為三大類型：阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，簡稱AD)、血管性癡呆癥(血管性癡呆，Vascular Dentia，簡稱VaD)和其他類型的癡呆。迄今為止，AD的確切病理機制尚不清楚，尚無能夠治愈癡呆癥或者改變其病程發展的方案，目前所采用的治療方法主要是盡量減輕疾病過程中所出現的包括精神癥狀在內的各種癥狀，延緩癡呆癥的進一步發展。因此，研究和開發有效的預防治療老年性癡呆藥物已成為全世界迫切需要解決的醫學問題，不僅有重要的科研價值，而且具有潛在的巨大的經濟和社會意義。

現階段治療AD的藥物種類甚多，主要有膽堿能藥，其中乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)抑制劑，主要上市的藥物有他克林(tacrine)、酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)、石杉堿甲(huperzine A)、多奈哌齊(donepezil)等；β、γ分泌酶抑制藥；腦代謝調節劑，如長春胺、尼莫地平、腦益嗪；影響自由基代謝的藥物，如維生素C、維生素E等。然而上述這些藥物只能暫時改善認知功能，并不能阻止和延緩神經退行性病變的進展。而且，長期服用療效逐漸降低，并且有較強的副作用。因此，開發抗腦衰老和預防老年癡呆的新藥物，已成為目前研究的焦點。

研究表明，腦神經細胞死亡和神經系統功能下降是導致認知功能障礙的主要原因。神經生長因子(nerve growth factor，NGF)是人類最早發現的一種對神經的生長、發育、分化和功能保持等方面有重要調控作用的生物活性蛋白，也是最重要的神經營養因子。特別是在神經系統疾病過程中，NGF對神經細胞和神經再生都有重要的保護作用。對神經萎縮、神經變性、外傷修復等神經疾病的治療有顯著效果。研究發現，NGF一定程度可阻止AD進展，其促進神經生長和神經保護作用是長期的研究熱點。然而，NGF是一個由100多個氨基酸組成的蛋白；由于分子量大和極性強等原因，不能通過血腦屏障，并且難以大規模制備等諸多因素，局限了它的實際臨床應用。目前，除腦內手術直接投藥之外還沒有找到更好的治療方法。因此，尋找具有類似NGF活性或能增強NGF活性并且能通過血腦屏障的小分子化合物就成為了研究熱點。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種神經酰胺類化合物和應用，該神經酰胺類化合物不僅具有顯著的擬神經生長因子活性，而且是能夠通過血腦屏障的小分子化合物。

本發明解決上述技術問題的技術方案為：

一種神經酰胺類化合物，結構通式如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)中，m＝2～12，n＝0～20。

上述的神經酰胺類化合物中，脂肪鏈與長鏈堿基協同作用使得神經酰胺類化合物具有顯著的擬神經生長因子活性。首先，從結構通式可知神經酰胺類化合物具有脂肪鏈和神經鞘氨醇長鏈堿基，同時脂肪鏈和長鏈堿基上含有羥基、甲基等取代基，使其具有顯著的擬神經生長因子活性；其次，從結構通式可知該神經酰胺類化合物為小分子化合物，能夠通過血腦屏障，擴大了它的實際臨床應用。

作為優選，所述的式(Ⅰ)中-(CH₂)_n-和均為直鏈烷基。

作為優選，所述的式(Ⅰ)中的m＝2、8或12，n＝0、6、12、16或20。

作為一種優選，所述的式(Ⅰ)中m＝12，n＝12。脂肪鏈的碳鏈長度以及長鏈堿基的極性對活性有顯著影響。

具體的，所述的神經酰胺類化合物可以為：

本發明提供一種上述神經酰胺類化合物在制備預防、治療神經退行性疾病的食品或藥品中的應用。本發明的神經酰胺類化合物在老年癡呆癥的體外篩選模型PC12細胞中具有顯著的擬神經生長因子活性，因此，可以以有效劑量的神經酰胺類化合物或其衍生物作為活性成分，添加藥學上可接受的載體等，制備預防、治療老年癡呆癥(特別是阿爾茨海默病)等神經退行性疾病的藥物。

顯然的，也可以以有效劑量的神經酰胺類化合物作為活性成分，添加食品上可接受的載體，制備預防、治療老年癡呆癥等神經退行性疾病的食品。