[發明專利]一種制備高純度度洛西汀鹽酸鹽中間體的純化方法

有效

• 申請號: 201610824935.0
• 申請日: 2016-09-14
• 公開（公告）號: CN106632233B
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發明（設計）人: 張為成;段世英;劉中華
• 申請（專利權）人: 蘇州天馬藥業有限公司
• 主分類號: C07D333/20
• 分類號: C07D333/20
• 代理公司: 南京鐘山專利代理有限公司 32252
• 代理人: 李小靜

本發明涉及高純度度洛西汀鹽酸鹽中間體S?(?)?N,N?二甲基?3?羥基?3?(2?噻吩)丙胺的純化方法，將S?(?)?N,N?二甲基?3?羥基?3?(2?噻吩)丙胺在溶劑中通過程序控制重結晶條件得到純化產物，其中，溶劑為甲醇和水的混合溶劑，程序控制重結晶條件具體操作為：先升溫回流，回流溫度為72～74℃，回流時間為5～60分鐘，攪拌速度為0.5～15轉/分鐘，然后降溫析晶，溫度設定范圍為72℃～8℃，時間為120～150分鐘，攪拌速度為6～15轉/分鐘。本發明純化方法，操作簡單，使異構體雜質純度小于0.03％，適用于工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，具體涉及一種制備高純度度洛西汀鹽酸鹽中間體S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)丙胺的純化方法。

背景技術

鹽酸度洛西汀(Duloxetine hydrochloride)，化學名為(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-3-丙胺鹽酸鹽，結構式如式(1)所示，

它是由美國禮來公司和德國勃林殷格翰公司共同研發的新型抗抑郁藥，它是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(serotonin&norepinephrine reuptakeinhibitors，SNRIs)，在高劑量時會產生對多巴胺(DA)攝取抑制作用，2002年9月獲FDA批準在美國上市，用于治療重型抑郁癥和焦慮癥，商品名為“Cymbalta(欣百達)”，2004年9月FDA批準用于緩解中樞性疼痛，如糖尿病外周神經病性疼痛和婦女纖維肌痛等，2007年4月進入我國。2012年全球20個最暢銷的處方藥榜單中度洛西汀以49.94億美元的年銷售額排名第9，相對2011年的年銷售額增漲了16％。

目前，鹽酸度洛西汀的有文獻報道的制備方法有多種，以2-乙酰噻吩為起始原料，與二甲胺鹽酸鹽進行Mannich反應，然后經過還原，(S)-(+)-扁桃酸拆分，得到中間體S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)丙胺，如式(5)所示，在氫化鈉存在下與1-氟萘縮合，最后經N-去甲基化得到度洛西汀鹽酸鹽，這是工業化生產中最基本，技術相對成熟的合成路線。

其反應方程式如下：

目前原研藥廠的度洛西汀鹽酸鹽質量高，單一雜質純度小于0.03％，總的雜質純度小于0.1％。我們研究發現主要是因為雜質(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(3-噻吩基)-3-丙胺鹽酸鹽(如式(8)所示)大于0.03％，且通過精制度洛西汀鹽酸鹽無法去除此異構體雜質，此雜質由手性原料S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)丙胺(如式(5)所示)中的雜質S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(3-噻吩)丙胺(如式(9))引入。

因此，制備出S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)丙胺(如式(5))中雜質S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(3-噻吩)丙胺(如式(9))純度小于0.03％至關重要，開發出工業化的精制工藝成為研究熱門。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種高純度度洛西汀鹽酸鹽中間體S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)丙胺的純化方法，使異構體雜質純度小于0.03％，適用工業化生產。

為解決以上技術問題，本發明采取的一種技術方案是：

一種制備高純度度洛西汀鹽酸鹽中間體的純化方法，將結構如式(5)所示的度洛西汀鹽酸鹽中間體在溶劑中通過程序控制重結晶條件得到純化產物，