[發明專利]治療阻塞性睡眠呼吸暫停的方法

在審

• 申請號: 201610821591.8
• 申請日: 2012-01-27
• 公開（公告）號: CN107007602A
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發明（設計）人: 樊建強
• 申請（專利權）人: 輝達斯醫學研究所
• 主分類號: A61K31/4425
• 分類號: A61K31/4425;A61P11/00
• 代理公司: 北京市君合律師事務所11517
• 代理人: 趙昊,顧云峰

相關申請

本申請為申請號為201280006552.2、申請日為2012年01月27日的中國申請的分案申請，母案要求2011年1月28日提交的美國臨時申請號61/437,272的優先權，其公開的內容在此整體參考并入，用于各種目的。

技術領域

本發明主要涉及用于治療所需主體阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)或其他相關癥狀的方法、相關的藥物、藥物組合物，以及用于制備這些藥物的方法。

發明背景

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是一種嚴重的可能危及生命的非常普遍的慢性疾病。由于OSA在心血管疾病發生中所起的作用、對生活質量的負面影響，并且還是交通事故的原因，OSA是一個重要但仍未解決的公共衛生護理問題。由于呼吸道的反復萎陷，氣流停止(即呼吸暫停)或減少(即，呼吸不足)反復發作的直接結果便體現為OSA的病癥、癥狀和后果。睡眠過程中空氣流通的減少會導致低氧血癥的反復發作、動脈CO₂增加，以及動脈O₂減少。已清楚地確定了OSA與其他疾病間的相關性，OSA患者常伴有心血管疾病(例如，全身性高血壓、肺動脈高血壓、心律不齊，以及心臟衰竭)、神經精神性疾病(例如，白天過度嗜睡引起的認知功能障礙、由于打鼾引起的生活質量降低、由于覺醒引起的不連貫睡眠，以及抑郁)、代謝性疾病(例如，肥胖、糖尿病和胰島素抵抗)。OSA影響至少2％至4％的成年人，并日益為公眾認識。最近的一個報告估計，OSA影響約5％的成年人，但是由于最近的肥胖趨勢，OSA的患病率可能會增加。

連續氣道正壓通氣(CPAP)是目前治療OSA的一線護理標準。通過提供風扇產生的氣流，CPAP通過創造“充氣夾板”來保持呼吸道通暢。對于大多數患者，CPAP顯著降低或消除呼吸暫停和呼吸不足的發作。然而，CPAP的有效性直接取決于患者對機器和面罩的使用。一年后，只有其中一半的人接受CPAP并仍然使用它，其中甚至更少的人使用它達到規定的程度。外科手術治療也被用于治療OSA，并且外科手術技術包括第I階段的外科手術(例如，鼻腔手術、懸雍垂腭咽成形術，和舌手術基礎)和第II階段手術(例如，上下顎提高)。外科手術的目的是提供特定位點的處理，以增加氣道的大小和減少氣道阻力，從而降低呼吸做功。成功的特定位點的氣道重建往往取決于阻塞的位點，而這些位點對每個患者而言又是獨特的，并且在不同的患者內并不一致。這些機械和外科手術治療對于患者而言很不方便并且常常是侵入式的。

已經嘗試各種藥物制劑用于治療OSA，但沒有一個被認為是足夠有效的。Hedner Kraiczi最初聲稱用乙酰膽堿酯酶抑制劑(CEI)治療打鼾、睡眠呼吸暫停和其他形式的睡眠呼吸障礙，這基于其對中度至重度OSA患者的臨床研究，其中用水楊酸毒扁豆堿以12μg/min/kg的劑量對所述OSA患者進行7小時的連續靜脈滴注，此外，他還提供了其他對于治療特別有用的CEI的列表，其中包括吡啶斯的明(美國專利號6,034,117)。Hedner以0.12μg/min/kg毒扁豆堿或多奈哌齊的劑量向患者持續靜脈滴注7小時，并得到了相似的結果，在公開了從患者身上得到這些相似結果的研究報告后，Hedner披露，更近的未公布的數據并不完全支持最初所希望得到的發現，并總結CEI在OSA的治療方面潛力仍有待闡明(Hedner等(2008年)，Sleep Medicine Reviews 12:33-47)。

因此，仍然需要一種方便，侵入性較小的和有效的OSA治療，特別是一種很容易給予的強效治療劑。

發明概述

本發明涉及吡啶斯的明在治療阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)或其他相關癥狀中的用途，和包含PYD的藥物組合物或藥物，優選使用特定的劑型和給藥量。

本發明提供了治療所需主體阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)的方法。該方法包括在睡覺前將有效量的包含吡啶斯的明的藥物組合物給予主體。治療后，可以減輕所述主體的呼吸暫停、呼吸不足、打鼾，或低氧飽和度事件，并且可以改善睡眠質量或白天的生活質量。

本發明提供了減輕主體阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)的負面癥狀的方法。該方法包括在睡覺前向主體給予有效量的包含吡啶斯的明藥物組合物。負面癥狀可以是呼吸暫停、呼吸不足，打鼾、低氧飽和度、頻繁覺醒、睡眠質量差、白天嗜睡，或頻繁失去記憶。

本發明提供了減少患有阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)的主體打鼾的方法。該方法包括在睡覺前將有效量的包含吡啶斯的明的藥物組合物給予主體。