[發明專利]二氫異黃連堿及其抗潰瘍性結腸炎的用途

有效

• 申請號: 201610806975.2
• 申請日: 2012-10-24
• 公開（公告）號: CN106632309B
• 公開（公告）日: 2018-10-30
• 發明（設計）人: 秦海林;王文杰;張志輝;吳練秋;鄧安珺;于金倩;李志宏
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;A61K31/4375;A61P1/04
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138
• 代理人: 王陽虹

本發明涉及以多種原小檗堿類生物堿季銨鹽為原料經衍生化反應獲得的新的原小檗堿類生物堿或其生理上可接受的鹽、其制備方法及其藥物用途；并同時涉及以原小檗堿類生物堿季銨鹽為原料獲得的6個已知的原小檗堿類生物堿衍生物的抗潰瘍性結腸炎的藥物用途。所述原小檗堿類生物堿衍生物或其生理上可接受的鹽在活性測試實驗中分別顯示出顯著的或一定的抗潰瘍性結腸炎活性，部分化合物的活性明顯高于底物，并顯著高于陽性藥物，能用于制備治療潰瘍性結腸炎的藥物。

技術領域

本發明涉及以多種原小檗堿類生物堿季銨鹽為底物經多種衍生化反應獲得的新的原小檗堿類生物堿衍生物或其生理上可接受的鹽、其制備方法及其抗潰瘍性結腸炎的藥物用途。并同時涉及以多種原小檗堿類生物堿季銨鹽為底物經多種衍生化反應獲得的已知的原小檗堿類生物堿衍生物的抗潰瘍性結腸炎的藥物用途。具體原小檗堿生物堿衍生物類或其生理上可接受的鹽包括二氫黃連堿、二氫異黃連堿、二氫小檗堿、二氫巴馬汀、13-甲基二氫黃連堿、(±)-8-氰基二氫黃連堿、(±)-8-氰基二氫異黃連堿、8-氧化二氫黃連堿、8-氧化二氫異黃連堿、(±)-8-甲基酮基取代二氫黃連堿類、8-α,β-不飽和酮-13-二取代黃連堿季銨鹽類、8-α,β-不飽和酮-13-二取代小檗堿季銨鹽類。屬創新藥物研究技術領域。

背景技術

炎性腸道疾病(Inflammatory bowel disease，IBD)是一種病因和發病機制尚未完全明確的慢性炎性疾病。目前臨床上較常見的炎性腸道疾病包括克隆氏病(Crohn’sdisease，CD)和潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis，UC，又稱慢性非特異性潰瘍性結腸炎),都被報道具有發病率高、病程長、病情反復發作等特點。隨著近年來人們對該病的認識及醫學診斷手段的提高，據統計臨床上大約有5％-7％的UC病人會出現惡性變，最終發展為潰瘍性結腸炎癌性變，可出現腸道腺體重度發育不良和結、直腸的腫瘤；病理上以未分化型為主，惡性程度高，預后差。目前對潰瘍性結腸炎尚未有根治方法，即便是在達到顯效的治療方面，也缺少藥物和其它療法，是一種難治性腸道疾病。該病已成為嚴重威脅易患人體生存的惡性疾病。(目前臨床上用于抗UC治療僅有美沙拉嗪(如：SASP等)、免疫抑制劑和激素等少數幾類藥物。它們雖具有一定療效，但仍有經常復發的可能，并各自存在較嚴重的不良反應。)

潰瘍性結腸炎的病變主要限于結腸的粘膜層，且以潰瘍為主，以反復發作的和嚴重的胃腸道炎癥為特征，多累及直腸和遠端結腸，但可向近端擴展，以至遍及整個結腸。中國炎癥性腸病協作組報道我國UC粗略發病率為11.62/10萬，住院UC患者以輕度(35.4％)和中度(42.9％)為主。在西方國家患病率為每年79～268/10萬，在亞洲20世紀后期日本和新加坡分別為7.8～18.1/10萬和8.6/10萬。近年來，潰瘍性結腸炎在我國具有逐漸上升的趨勢(或與人們對該病的認識及臨床診斷手段的提高有關)。不但給人們造成精神和肉體上的痛苦,而且還會給個人帶來沉重的經濟負擔。

潰瘍性結腸炎病變早期可有粘膜彌漫性炎癥，可見水腫、充血與灶性出血。粘膜面呈彌漫性細顆粒狀，組織變脆，觸之易出血。粘膜及粘膜下層有淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性及中性粒細胞浸潤。以后隨腸腺隱窩底部聚集大量中性粒細胞，即形成小的隱窩膿腫。當隱窩膿腫融合、潰破，粘膜隨即出現廣泛的淺小不規則潰瘍。這些潰瘍可沿結腸縱軸發展，逐漸融合成不規則的大片潰瘍。結腸炎在反復發作的慢性過程中，大量新生肉芽組織增生，常出現炎性息肉。粘膜因不斷破壞和修復，其正常結構喪失，纖維組織增加，出現有腺體的變性、排列紊亂、數目減少等萎縮性改變。由于潰瘍愈合而疤痕形成，粘膜肌層與肌層肥厚，使結腸變形縮短、結腸袋消失，甚至腸腔變窄，造成結腸器質性和功能性的變化，嚴重影響人體的健康。