[發明專利]含沙格雷酯的藥物組合物用于治療或預防脂肪肝、肝纖維化和/或肝損傷的用途

有效

• 申請號: 201610806932.4
• 申請日: 2016-09-07
• 公開（公告）號: CN106177962B
• 公開（公告）日: 2019-04-30
• 發明（設計）人: 傅繼華
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/225;A61P1/16;A61P3/06;A61K31/198;A61K31/165
• 代理公司: 北京思創大成知識產權代理有限公司 11614
• 代理人: 尹慧晶

本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種含沙格雷酯的藥物組合物用于治療或預防脂肪肝、肝纖維化和/或肝損傷的用途。從實驗中證明，通過使用該藥物組合物，高脂肪高膽固醇導致的脂肪肝被明顯逆轉，高脂肪高膽固醇結合鏈脲佐菌素刺激導致的肝纖維化及肝損傷被明顯逆轉。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種含沙格雷酯的藥物組合物用于治療或預防脂肪肝、肝纖維化和/或肝損傷的用途，具體涉及5-羥色胺2受體拮抗劑沙格雷酯和5-羥色胺合成抑制劑組合的復方藥物組合物用于治療或預防脂肪肝、肝纖維化和/或肝損傷的用途。

背景技術

脂肪肝，直接表現是肝臟產生明顯的脂質沉積，可檢測到肝組織甘油三酯(TG)含量明顯升高，組織切片觀察可見肝細胞出現明顯脂滴。肝臟的進一步病變可發展為肝纖維化及肝損傷。肝纖維化可通過組織切片經特殊染色觀察肝臟纖維組織的形成及檢測肝組織羥脯氨酸含量(一種纖維組織中特有的氨基酸)來確定，而肝損傷可通過檢測血液谷草轉氨酶(AST)及谷丙轉氨酶(ALT)來確定。多種原因可導致脂肪肝、肝纖維化及肝損傷。生活方式，如長期攝食過多的高熱量、高脂肪食物，長期飲酒等不良飲食習慣及缺乏體力活動、精神緊張、生活不規律等，被認為是重要的原因，而某些繼發性因素，如糖尿病、腎病綜合癥，或遺傳因素被認為可與生活方式相互作用導致脂肪肝、肝纖維化及肝損傷。

5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)也叫血清素，是一種存在于外周和中樞的小分子物質，5-HT的生理功能復雜，至今未完全弄清。

Ⅰ.5-HT的合成分兩步，第一步：色氨酸在色氨酸羥化酶(tryptophanhydroxylase,TPH)的催化下轉變為5-羥色氨酸(TPH可分為兩個亞型：TPH1和TPH2，TPH1存在于外周，TPH2存在于中樞)；第二步：5-羥色氨酸在芳香族氨基酸脫羧酶(aromaticaminoacid decarboxylase,AADC)的催化下轉變為5-HT。因此，可分別通過抑制TPH或AADC實現對5-HT合成的抑制。

對氯苯丙氨酸(parachlorophenylalanine或p-chlorophenylalanine,pCPA)，別名:DL-4-氯苯丙氨酸、DL-對氯苯丙氨酸等，分子式：C₉H₁₀ClNO₂，是TPH抑制劑，無臨床應用報導。

卡比多巴(Cabidoba,CDP)，分子式：C₁₀H₁₄N₂O₄。

芐絲肼(Benserazide,BSA)，別名：三羥基絲氨酰肼、色拉肼、絲氯酰肼、羥芐絲肼，分子式：C₁₀H₁₅N₃O₅。

CDP和BSA都是AADC抑制劑，臨床用于帕金森氏病的輔助治療，它們的共同作用特點是外周脫羧酶抑制劑，不易進入中樞，僅抑制外周左旋多巴轉化為多巴胺，使循環中左旋多巴含量增加，也可抑制5-羥色氨酸轉化為5-HT，使合成5-HT的細胞產生5-HT減少。CDP和BSA也沒有用于改善血脂異常的研究報導。