[發明專利]含有哌拉西林的復方藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 201610806390.0
• 申請日: 2016-09-07
• 公開（公告）號: CN107789355B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 湘北威爾曼制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K31/439;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種含有哌拉西林的復方藥物組合物及其應用，復方藥物組合物中以哌拉西林和阿維巴坦作為活性成分，并且哌拉西林和阿維巴坦均以固體形式存在。本發明的藥物組合物具有優異的抗菌活性，特別是對于耐藥性的肺炎鏈球菌具有很好的效果，與現有的哌拉西林產品相比，提高了幾十倍的藥效。

技術領域

本發明涉及一種含有哌拉西林的藥物組合物。本發明還涉及該藥物組合物在醫藥上的應用。

背景技術

哌拉西林是臨床上常用的一種青霉素類抗菌素，其鈉鹽為主要的藥用形式。哌拉西林鈉可用于治療腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等所致的敗血癥、上尿路及復雜性尿路感染、呼吸道感染、膽道感染、腹腔感染、盆腔感染以及皮膚、軟組織感染等，在臨床上使用廣泛。但是，經過多年使用，許多致病菌都對哌拉西林產生了耐藥性。為解決耐藥問題，人們研發了哌拉西林的復方制劑，用β-內酰胺酶抑制劑與哌拉西林進行組方。目前上市的復方產品主要是哌拉西林鈉舒巴坦鈉、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉。

隨著在臨床上的不斷使用，這一類的哌拉西林復方制劑也面臨著藥效降低、抗菌譜變窄等問題，而可供藥用的新的復方制劑則還未見報道。因此，非常需要研發出新的復方制劑以滿足臨床需要。

阿維巴坦（Avibactam）是一種新型的β-內酰胺酶抑制劑，其與以往的酶抑制劑有顯著的區別，主要表現在：化學結構中不含傳統的β-內酰胺四元環，且作用機理是與酶通過共價鍵形成結合物，該結合作用具有可逆性，不會誘導新的酶產生。這些性質使得阿維巴坦的復方制劑成為一個新的研發熱點。

2005年出版的中國專利CN1655781A公開了β-內酰胺類抗生素可與阿維巴坦聯合使用，二者的比例范圍通常介于20：1至1：1。該專利提到了包括青霉素類和頭孢菌素類在內的幾十種β-內酰胺類抗生素，但并未進行詳細的研究。

β-內酰胺類抗生素雖然具有相似的作用機理，但其種類多達上百種，不同的具體藥物往往具有不同的藥效學性質，特別是針對不同細菌的作用更是難以預測，要適用于臨床使用，就必須針對某一種藥物進行非常具體的研究。

目前上市的阿維巴坦的復方制劑僅包括阿斯利康公司的AVYCAZ，它是一種頭孢他啶與阿維巴坦按照4：1配制的復方藥物。其他復方，如頭孢洛林酯與阿維巴坦的復方，以及氨曲南與阿維巴坦的復方都還處于研發初期。而阿維巴坦與其他β-內酰胺類抗生素的復方則未見報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種復方藥物組合物，特別是含有哌拉西林和阿維巴坦的復方藥物組合物，以滿足臨床用藥，特別是耐藥菌感染的臨床需求。

肺部感染是影響人體健康的嚴重疾病，肺炎鏈球菌是主要的致病因素，而近年來肺炎鏈球菌的耐藥性呈現快速增長趨勢。發明人發現，耐藥性的肺炎鏈球菌對哌拉西林單方制劑或現有的哌拉西林復方制劑均能產生明顯的抵抗，但在一定條件下可以對本發明的阿維巴坦與哌拉西林復方藥物產生敏感。

第一方面，本發明提供了一種藥物組合物，以哌拉西林化合物和阿維巴坦化合物作為活性成分，并且，所述藥物組合物中哌拉西林化合物和阿維巴坦化合物均以固體形式存在。

本發明中，活性成分以固體形式存在可以更好地發揮藥效活性，并保持質量穩定。

另外，意外地發現抗菌作用與活性成分的比例有關，特別是當阿維巴坦的比例大于哌拉西林時，藥物組合物的抗菌活性有明顯的提高。這一點與現有技術中的認識截然不同。

優選地，本發明的藥物組合物中，阿維巴坦化合物與哌拉西林化合物的重量比（均以游離酸計）為1.2：1~30：1。更優選地，本發明所述的重量比為2：1~20：1。進一步優選地，本發明所述的重量比為5：1~15：1。在一些具體實例中，本發明所述的重量比為1.2：1，2：1，5：1，7.2：1，9：1，15：1，20：1，或者30：1。

優選地，本發明的藥物組合物中，所述藥物組合物為凍干粉針劑或無菌粉針劑。