[發明專利]一種固體酸連續負載催化芳雜環化合物2-位酰基化的方法

有效

• 申請號: 201610804593.6
• 申請日: 2016-09-06
• 公開（公告）號: CN106397295B
• 公開（公告）日: 2019-04-23
• 發明（設計）人: 洪浩;詹姆斯·蓋吉;盧江平;汪曉明;李九遠
• 申請（專利權）人: 凱萊英醫藥集團（天津）股份有限公司;凱萊英生命科學技術（天津）有限公司;天津凱萊英制藥有限公司;凱萊英醫藥化學（阜新）技術有限公司;吉林凱萊英醫藥化學有限公司
• 主分類號: C07D207/333
• 分類號: C07D207/333;C07D207/48;B01J29/06;B01J31/10
• 代理公司: 北京布瑞知識產權代理有限公司 11505
• 代理人: 孟潭

1.一種芳雜環化合物的2-位酰基化方法，包括：在連續反應裝置中，填充固體酸催化劑，連續加入芳雜環化合物和酰化試劑，進行傅克酰基化反應；

所述的芳雜環化合物如結構式Ⅰ所示：

其中，R₁、R₂獨立地選自：H、取代或未取代的烷基，或R₁、R₂與其所連接的碳原子一起形成芳環；

R₃為H或氨基保護基團；

所述固體酸催化劑為大孔離子交換樹脂Amberlyst-15、全氟磺酸離子交換樹脂Nafion或H-β沸石；

所述的芳雜環化合物與酰化試劑的投料摩爾比為1:1.0-2.0；

所述傅克酰基化反應的時間為0.1-2.0h。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的R₁、R₂同時為H或R₁、R₂與其所連接的碳原子一起形成苯環；和/或，

所述的氨基保護基團選自：Ms、Ts、甲基、Boc、Cbz、Alloc、PMB、Bn、Tfa、Trt、Dmb；和/或，

所述的酰化試劑選自酰氯和羧酸酐。

3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的芳雜環化合物的2-位酰基化方法還包括氨基上保護步驟。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的芳雜環化合物和/或酰化試劑用溶劑溶解，所述的溶劑為對酸不敏感的溶劑；和/或，

所述的固體酸催化劑的粒徑≥1mm；和/或，

所述的固體酸催化劑的用量為投料底物質量的5倍以上。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶劑選自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、硝基苯、四氯化碳；和/或，

所述的芳雜環化合物和酰化試劑的投料摩爾比為1:1.0-1.5；和/或，

所述的固體酸催化劑的粒徑為1-5mm；和/或，

所述的固體酸催化劑的用量為投料底物質量的5-15倍。

6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的固體酸催化劑為H-β沸石，所述的芳雜環化合物的2-位酰基化方法還包括催化劑的活化步驟。

7.如權利要求4-6任一項所述的方法，其特征在于，所述的酰基化反應的溫度為25-130℃。

8.如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述的酰基化反應的溫度為40-100℃；和/或，所述反應的時間為0.5-1.5h。

9.如權利要求4-6任一項所述的方法，其特征在于，所述的連續反應裝置包括柱體、溫度控制系統、自動進料系統。

10.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述的連續反應裝置為固定床反應器，包括柱體、夾套、進料泵、原料容器、接收器；所述的柱體中填充有固體酸催化劑，夾套內循環流通冷媒或熱媒，進料泵與原料容器和柱體入口連接，接收器與柱體出口連接。