[發(fā)明專利]嘧啶雜環(huán)化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610803436.3
• 申請日: 2016-09-05
• 公開（公告）號: CN107793413B
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 田紅旗;黃功超;程瑛
• 申請（專利權(quán)）人: 上海科州藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D403/04;C07D403/14;C07D401/14;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 陳桉

本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，這類化合物可用于治療哺乳動物中癌癥和炎癥。本發(fā)明還公開了式(I)化合物的制備方法以及包含所述化合物的藥物組合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及某些氟代雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其可用于由某些變異形態(tài)的表皮生長因子受體(例如L858R激活突變體、Exon19缺失激活突變體、和T790M抗性突變體)所介導(dǎo)疾病或病況的治療和預(yù)防。此類化合物及其鹽可用于很多不同的癌癥的治療或預(yù)防。本發(fā)明還涉及包含所述化合物及其鹽的藥物組合物、所述化合物的制備中的中間體、和涉及利用所述化合物及其鹽治療各種不同形式的EGFR介導(dǎo)的疾病的方法。

背景技術(shù)

EGFR是erbB受體家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成員。當(dāng)與生長因子配體(例如表皮生長因子(EGF))結(jié)合時，受體可以與附加的EGFR分子發(fā)生同源二聚，或者與另一家族成員(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或者erbB4(HER4))發(fā)生異源二聚。

erbB受體的同源二聚和/或異源二聚導(dǎo)致胞內(nèi)域中關(guān)鍵酪氨酸殘基的磷酸化，并且導(dǎo)致對參與細(xì)胞增殖和生存的許多細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路的刺激。erbB家族信號傳導(dǎo)的失調(diào)促進(jìn)增殖、侵入、轉(zhuǎn)移、血管生成、和腫瘤細(xì)胞生存，并且已在許多人類癌癥(包括肺癌、頭頸部癌和乳腺癌)中得到描述。

因此，erbB家族代表抗癌藥物開發(fā)的合理靶點，靶向EGFR或erbB2的許多藥劑現(xiàn)在是臨床上可用的，包括吉非替尼(IRESSA^TM)、厄洛替尼(TARCEVA^TM)、拉帕替尼(TYKERB^TM,TYVERB^TM)。New England Journal of medicine(2008)第358期，1160-74和Bi℃ hemicaland biophysical Research communication(2004)Vol.319,1-11中提供了對erbB受體信號傳導(dǎo)及其在腫瘤發(fā)生中的參與的詳細(xì)論述。

于2004年報道的(Science[2004]第304期，1497-500和New England Journal ofmedicine[2004]第350期，2129-39)在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中EGFR的激活突變與對吉非替尼治療的反應(yīng)有關(guān)。最普遍的EGFR激活突變(L858R和dele746_A750)導(dǎo)致相對于野生型(WT)EGFR而言，對小分子酪氨酸激酶抑制劑(如吉非替尼和厄洛替尼)的親和力增加、以及對上磷酸腺苷(ATP)親和力下降。最后，產(chǎn)生對吉非替尼或厄洛替尼治療的獲得性抗性，例如看門殘基T790M的突變，據(jù)報道在50％的臨床耐藥性患者中檢測到該突變，該突變不被認(rèn)為是在空間上阻礙吉非替尼或厄洛替尼與EGFR的結(jié)合，僅將對ATP的親和力改變到相當(dāng)于WT EGFR的水平。

鑒于這種突變在靶向EGFR的現(xiàn)有療法的抗性中的重要性。我們認(rèn)為可以抑制包含看門基因突變的EGFR的藥物在癌癥的治療中特別有用。

相對于激活突變體形式的EGFR(例如L858R EGFR突變體、或者delE746_A750突變體或Exon19缺失EGFR突變體)和/或抗性突變體形式的EGFR(例如T790M EGFR突變體)，對于可表現(xiàn)出對WT EGFR的有利效能特性、和/或相對其它酶受體的選擇性化合物仍然存在著需求，所述選擇性使得這些化合物特別有希望被開發(fā)成治療劑。就這點而言，對于對某些激活或抗性突變體形式的EGFR顯示較高的抑制同時對WT EGFR顯示相對較低的抑制的化合物存在需求。由于與野生型EGFR抑制相關(guān)的毒理學(xué)減小，因而預(yù)期此類化合物可以更適于用作治療劑，特別是用于癌癥治療。已知此類毒理學(xué)在人體中表現(xiàn)為皮疹和/或腹瀉。