[發明專利]一種富電子五元雜環酸及其衍生物脫羧上氟的方法

有效

• 申請號: 201610801611.5
• 申請日: 2016-09-05
• 公開（公告）號: CN106397377B
• 公開（公告）日: 2019-04-05
• 發明（設計）人: 唐真宇;袁希;姚劍飛
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: C07D307/82
• 分類號: C07D307/82;C07D333/28;C07D333/62;C07D231/56;C07D231/16;C07D209/30
• 代理公司: 長沙市融智專利事務所 43114
• 代理人: 劉擎天

本發明提供了一種富電子五元雜環酸及其衍生物脫羧上氟的方法，針對不同種類的富電子五元雜環直接連接羧酸的富電子五元雜環酸及其衍生物，進行了高效脫羧上氟，得到的產物的產率高，且過程簡單。

技術領域

本發明涉及一種富電子五元雜環酸及其衍生物脫羧上氟的方法，屬于含氟藥物中間體合成領域。

背景技術

羧酸化合物廣泛存在于自然界中，許多天然有機物中含有羧基官能團。由于其廉價、易于脫羧等特點，羧酸化合物在有機合成領域被大量地作為底物使用，自由基氟化脫羧反應的意義開始變得越來越大。

氟原子在有機高分子改性領域有著無可替代的作用，同時，已知上市的藥物之中含氟藥物占據了相當的份額，這主要是由于氟原子的特殊性質決定的。作為元素周期表中電負性最大的原子，當氟原子取代原有機物的某一官能后有可能極大地改變該有機物的理化性質。因此，氟化學也成為了有機化學的一門重要分支。有機羧酸化合物的脫羧上氟偶聯反應興起至今已取得了重大進步。李超忠所帶領的研究團隊與2012年發表了脂肪鏈羧酸脫酸上氟的文章，該發明以脂肪羧酸為底物，硝酸銀為催化劑，在丙酮和水的混合溶劑中加熱回流反應得到目標產物(F.Yin,Z.Wang,C.Li,J.Am.Chem.Soc.2012,134,10401–10404)。2015年，MacMillan研究團隊發表了光催化脂肪羧酸脫羧上氟的文章，該反應同樣以脂肪羧酸為底物，乙腈和水作為混合溶劑，加入光催化劑后，在光照下室溫反應得到相應氟化物(S.Ventre,F.R.Petronijevic,D.W.C.MacMillan,J.Am.Chem.Soc.2015,137,5654-5657)。以上所述的脫羧上氟反應均為SP3雜化的碳原子作為本位，在相應催化劑的催化下，完成脫羧上氟偶聯反應。在專利文獻201610065056.4中公開了一種肉桂酸及其衍生物脫羧上氟的方法，但是對于富電子雜環上SP2雜化的碳原子直接相連的羧酸的氟化脫羧反應從未有人報道，在有機反應領域有待補全。

發明內容

本發明的目的在于提供一種簡單、產率高的富電子五元雜環酸及其衍生物脫羧上氟的方法。

本發明的技術方案在于提供一種富電子五元雜環酸及其衍生物脫羧上氟的方法，所述的富電子五元雜環酸及其衍生物具有式一、式二、式三、式四、式五或式六所示結構：

所述的富電子五元雜環酸及其衍生物的氟化產物具有式七、式八、式九、式十、式十一、式十二、式十三、式十三或式十四所示結構：

其中，R1為氫原子、甲基、氟原子、氯原子、溴原子或苯基；R2為氫原子、甲基、甲氧基、乙基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基或苯基；R3為氫原子、甲基、乙基、氟原子、氯原子、溴原子、芐基、叔丁基氧羰基或對甲苯磺酰基；

對于式一所述富電子五元雜環酸及其衍生物，使用二氯乙烷作為溶劑，與1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽及堿性化合物一鍋反應；

對于式三或式四所述富電子五元雜環酸及其衍生物，使用氘代二氯甲烷作為溶劑，與1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽及堿性化合物一鍋反應；

對于式五所述富電子五元雜環酸及其衍生物，使用乙酸乙酯、二氯乙烷作為有機溶劑，與醋酸鋰以及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽一鍋反應；

對于式二所述富電子五元雜環酸及其衍生物，使用二氯乙烷作為有機溶劑，與醋酸鋰以及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽一鍋反應；

對于式六所述富電子五元雜環酸及其衍生物，使用乙酸乙酯、乙腈或二氯乙烷作為有機溶劑，在溫度為-20℃～0℃的條件下，與碳酸鋰以及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽一鍋反應。