[發明專利]一種替加氟的制備方法

有效

• 申請號: 201610801535.8
• 申請日: 2016-09-05
• 公開（公告）號: CN106397416B
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發明（設計）人: 劉東華;于玉根;吳子強;袁慶;熊春德;蘇云淡
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種替加氟的制備方法，該方法采用二甲基氯硅烷活化，使5?氟?尿嘧啶與2，3?二氫呋喃反應得到替加氟，反應條件溫和，無需高溫高壓，對設備無特別要求，操作簡單，化合物提純方便，能夠得到純度在99.9%以上、收率達到80%以上的替加氟產品，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物合成方法領域，具體涉及抗腫瘤藥氟尿嘧啶衍生物替加氟原料藥的制備方法。

背景技術

替加氟(又名Tegafur、Ftorafur、FT207)，化學名：1-(四氫-2-呋喃基)-5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，是嘧啶類抗癌藥之一，它是5-氟-尿嘧啶(5-Fu)的前體藥物，對多數實體瘤有抑制作用，結構式如下：

替加氟為氟尿嘧啶的衍生物，在體內經肝臟活化逐漸轉變為氟尿嘧啶而起抗腫瘤作用，在體內干擾、阻斷DNA、RNA及蛋白質合成，為細胞周期特異性藥物。臨床主要用于治療消化道腫瘤，如胃癌、直腸癌、胰腺癌、肝癌，亦可用于乳腺癌，國內上市的制劑劑型主要有注射液和口服劑型片劑和膠囊。替加氟也是抗腫瘤復方制劑替吉奧膠囊中其中一種化學原料藥。

專利CN103159746A公開的替加氟的制備方法為將5-氟-尿嘧啶與2，3-二氫呋喃在路易斯酸催化劑作用下，在較高溫及加壓條件下反應13小時制得替加氟，該方法反應時間較長，且需要加熱加壓，對設備有一定要求，收率70％左右，收率偏低。專利CN102285972A記載的替加氟制備方法為微波反應方法，即5-氟-尿嘧啶與2，3-二氫呋喃在微量氯化銅催化下，微波輻照，反應溫度在60-130℃下反應，0.7小時反應完成，該方法需要微波反應器。德國專利DE2648239提供了另外一種方法，5-氟-2，4-二(三甲錫烷基)尿嘧啶與2-氯-四氫呋喃、2-酰氧基-四氫呋喃或2-烷氧基-四氫呋喃反應。日本專利Japanese PatentPublication Sho.No.52-5518和Japanese Patent Disclosures Sho.No.51-8282和Sho.No.51-52182披露了另外一種合成替加氟原料藥的方法，以5-氟-尿嘧啶直接和2-氯-四氫呋喃、2-酰氧基-四氫呋喃或2-烷氧基-四氫呋喃反應，以上合成方法均存在反應條件苛刻，保護基團復雜等技術難點或技術缺陷，所以對替加氟合成的現有技術進行改進是有意義的工作。

發明內容

本發明提供了一種替加氟的制備方法，該方法采用二甲基氯硅烷活化，使5-氟-尿嘧啶與2，3-二氫呋喃反應得到替加氟，反應條件溫和，無需高溫高壓，對設備無特別要求，操作簡單，化合物提純方便，能夠得到純度在99.9％以上、收率達到80％以上的替加氟產品，適合工業化生產。

本發明提供的替加氟的制備方法，其特征在于，包含以下步驟：

步驟1)：將5-氟尿嘧啶和2，3-二氫呋喃及反應溶劑和堿試劑加入反應容器；

步驟2)：加入活化劑二甲基氯硅烷，控溫10～20℃反應至完全；

步驟3)：將反應液與冰水及混合，用堿調pH并攪拌后用石油醚萃取除雜，水相用酸調pH后用二氯甲烷萃取，干燥，濃縮至干；

步驟4)：將濃縮物重結晶。

進一步優化，步驟1)5-氟尿嘧啶和2，3-二氫呋喃的摩爾比為1:1～3，優選1:1.3～1.8，所述反應溶劑為乙腈，堿試劑為三乙胺或吡啶。

步驟2)所述二甲基硅烷的用量為5-氟尿嘧啶摩爾量的1-3倍，優選1.5～2當量，反應溫度優選15～18℃，反應至完全時間為2～3小時。

步驟3)調pH所用堿采用氫氧化鈉溶液，調pH為9；石油醚萃取除雜次數為1～4次，優選2～3次；萃取后留下的水相調pH時的酸采用鹽酸溶液，優選調pH為4.4～4.5，然后用二氯甲烷萃取，優選萃取3次，有機相干燥劑可采用無水硫酸鎂，無水硫酸鈣等。