[發(fā)明專利]吡咯并[2,3-d]嘧啶類化合物及其鹽，及制備方法和藥用用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610801094.1
• 申請日: 2016-09-05
• 公開（公告）號: CN107793417B
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張倩;黃健;談寒一;劉星;龔超超
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué);上海人類基因組研究中心
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)和藥物合成領(lǐng)域，涉及一類吡咯并[2,3?d]嘧啶化合物及其鹽，該類化合物及其鹽對黏著斑激酶具有顯著的抑制作用，可用于制備治療黏著斑激酶相關(guān)疾病的藥物，特別是可用于制備治療黏著斑激酶高表達(dá)相關(guān)腫瘤的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)和藥物合成領(lǐng)域，涉及一類吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其鹽，該類化合物及其鹽對黏著斑激酶具有顯著的抑制作用，可用于制備治療黏著斑激酶相關(guān)疾病的藥物，特別是可用于制備治療黏著斑激酶高表達(dá)相關(guān)腫瘤的藥物。

背景技術(shù)

現(xiàn)有技術(shù)公開了黏著斑激酶(Focal adhesion kinase,FAK)是一種非受體型酪氨酸激酶，在整合素介導(dǎo)的細(xì)胞信號通路中扮演著中樞角色。研究顯示，F(xiàn)AK 存在激活與非激活兩種構(gòu)象，處于非激活狀態(tài)的FAK在整合素的作用下，構(gòu)象發(fā)生改變，使得酪氨酸殘基Y397發(fā)生自磷酸化，F(xiàn)AK轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)，激活后的FAK與Src家族蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，共同激活下游復(fù)雜的信號通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附、遷移、增殖、分化以及生物體內(nèi)的血管新生。有研究表明，F(xiàn)AK 在多種腫瘤細(xì)胞中有顯著高表達(dá)，包括肝癌，結(jié)腸癌，肺癌，乳腺癌，甲狀腺癌，前列腺癌，子宮頸癌，口腔上皮細(xì)胞癌以及卵巢癌等。同時，F(xiàn)AK表達(dá)的增高和活性的增強(qiáng)與腫瘤的轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后成正相關(guān)。因此，F(xiàn)AK被認(rèn)為是腫瘤治療的一個潛在靶點。

目前，已經(jīng)進(jìn)入臨床研究的FAK抑制劑主要有輝瑞公司的PF-562271， Poniard制藥公司的PND-1186以及Verastem公司的Defactinib，其主要結(jié)構(gòu)特征是具有三氟甲基嘧啶環(huán)母核。與這類化合物相關(guān)的主要專利有 WO2008129380和WO2010141406等，但至今未見FAK抑制劑類藥物被批準(zhǔn)上市用于腫瘤臨床治療。

基于上述技術(shù)背景，本申請的發(fā)明人擬提供結(jié)構(gòu)新穎的吡咯并[2,3-d]嘧啶類化合物及其鹽，及制備方法和藥用用途，以滿足臨床腫瘤治療的需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的在于：提供一類具有吡咯并[2,3-d]嘧啶母核骨架的化合物，該類化合物具有抑制黏著斑激酶(FAK)的作用；

本發(fā)明的另一個目的在于：提供所述吡咯并[2,3-d]嘧啶類化合物的制備方法；

本發(fā)明的再一個目的在于：提供所述的吡咯并[2,3-d]嘧啶類化合物在藥學(xué)上可接受的鹽；

本發(fā)明的再一個目的在于：提供所述吡咯并[2,3-d]嘧啶類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用用途，可用于制備治療黏著斑激酶相關(guān)疾病的藥物，特別是制備治療黏著斑激酶高表達(dá)相關(guān)腫瘤的藥物，主要涉及肝癌，結(jié)腸癌，肺癌，乳腺癌等。

本發(fā)明的上述目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

提供如式(I)所示結(jié)構(gòu)的吡咯并[2,3-d]嘧啶類化合物，

其中，L為0或1；