[發明專利]一種麥角新堿的制備方法

有效

• 申請號: 201610791636.1
• 申請日: 2016-08-31
• 公開（公告）號: CN106397429B
• 公開（公告）日: 2018-12-25
• 發明（設計）人: 劉冠鋒;吳鮮財;黃浩喜;李英富;蘇忠海
• 申請（專利權）人: 成都倍特藥業有限公司
• 主分類號: C07D457/00
• 分類號: C07D457/00
• 代理公司: 成都華風專利事務所(普通合伙) 51223
• 代理人: 徐豐;杜朗宇

1.利用發酵廢料制備外消旋麥角酸的方法，其特征在于：它包括如下操作步驟：

（1）取麥角菌發酵后的廢料，強堿存在條件下，在醇類溶劑中發生水解反應；

（2）水解反應產物除去醇類溶劑后，酸化至pH=3.5~4.0，析出的固形物1用C1~C5醇類溶劑和氨水混合液提取；

（3）提取液除去溶劑，所得固形物2依次用水、C1~C5醇類溶劑打漿，即得外消旋麥角酸；

步驟（1）中，廢料與強堿的質量比為5：3；廢料與醇類溶劑的質量體積比為1:3g/ml；水解反應溫度為80℃， 反應時間為12小時，所述強堿選自氫氧化鈉，所述醇類溶劑選自乙醇；

步驟（2）中，C1~C5醇類溶劑：氨水=95：5v/v，所述酸化所用酸為硫酸，所述C1~C5醇類溶劑選自甲醇；

步驟（3）中，廢料與打漿用水的質量體積比為1：10g/ml；廢料與C1~C5醇類溶劑的質量體積比為1：4g/ml，所述醇類溶劑選自甲醇。

2.利用發酵廢料制備麥角新堿的方法，其特征在于：它包括如下操作步驟：

A、按照權利要求1所述方法制備外消旋麥角酸；

B、以外消旋麥角酸和L-氨基丙醇為原料制備麥角新堿，該步驟包括如下兩個路徑：

路徑1：將外消旋麥角酸酰鹵化，再與L-氨基丙醇發生酰胺化反應，分離非對映異構體，即得麥角新堿；或者

路徑2：在縮合劑存在條件下，將外消旋麥角酸與L-氨基丙醇直接進行縮合反應，分離非對映異構體，即得麥角新堿。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于：步驟B選擇路徑1。

4.根據權利要求2所述的方法，其特征在于：路徑1中，所述酰鹵化所用試劑為酰氯化試劑選自二氯亞砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷，酰氯化所用溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲苯，；酰胺化反應中，所用堿性試劑選自三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，酰胺化所用溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲苯，反應溫度為-10-50℃；

路徑2中，所述縮合劑選自HBTU、HATU、EDCI/HOBt、ByBOP；所用堿性試劑選自三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、DMAP；所用溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、DMF；反應溫度為-10-50℃。

5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于：路徑1中，酰氯化試劑選自二氯亞砜；酰氯化所用溶劑選自二氯甲烷或甲苯。

6.根據權利要求4所述的方法，其特征在于：路徑1酰胺化反應中，所用堿性試劑選自三乙胺，酰胺化所用溶劑選自二氯甲烷或甲苯。

7.根據權利要求4所述的方法，其特征在于：路徑2中，所述縮合劑選自HBTU。

8.根據權利要求4所述的方法，其特征在于：路徑2中，所用堿性試劑選自三乙胺。

9.根據權利要求4所述的方法，其特征在于：路徑2中，所用溶劑選自DMF。

10.根據權利要求4所述的方法，其特征在于：路徑1中，麥角酸與酰氯化試劑、L-氨基丙醇、堿的摩爾比為（1-1.5）：（2-4）：（1-1.5）：（2-4），；路徑2中，麥角酸與L-氨基丙醇、縮合劑、堿的摩爾比為（1-1.5）：（1-1.5）：（1.2-2）：（1.0-3）。

11.根據權利要求10所述的方法，其特征在于：路徑1中，麥角酸與酰氯化試劑、L-氨基丙醇、堿的摩爾比為1：3：1：3；路徑2中，麥角酸與L-氨基丙醇、縮合劑、堿的摩爾比為1：1：1.2：1.5。