[發明專利]抗表皮生長因子受體單克隆抗體的注射液制劑

有效

• 申請號: 201610787256.0
• 申請日: 2016-08-31
• 公開（公告）號: CN107773755B
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發明（設計）人: 張甘良;徐紅;秦民民;張哲如
• 申請（專利權）人: 上海津曼特生物科技有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K9/08;A61P35/00;A61P35/02;A61P17/06;A61P17/00;A61P19/02;A61P29/00;A61P37/08;A61P15/00;A61P13/08;A61P37/02
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 陳曉娜

本發明屬于藥物制劑領域，涉及單克隆抗體的注射液制劑,具體涉及抗表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)單克隆抗體的注射液制劑。本發明還涉及所述注射液制劑用于制備預防和/或治療與EGFR活性失調或紊亂相關的疾病(例如腫瘤和/或腫瘤轉移、與血管生成有關的疾病、非特異性炎癥)的藥物的用途。本發明的抗EGFR單克隆抗體注射液制劑在振搖、25℃及40℃高溫加速實驗、2～8℃長期貯存穩定性等實驗中均呈現出良好的穩定性，具有很好的應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域,涉及單克隆抗體的注射液制劑，具體涉及抗表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)單克隆抗體的注射液制劑。本發明還涉及所述注射液制劑用于制備預防和/或治療腫瘤和/或腫瘤轉移的藥物的用途。

背景技術

生物技術領域的發展使得在過去二十多年間可以通過重組DNA技術制備用于藥學應用的一系列蛋白質。蛋白質藥物如單克隆抗體可以用于如腫瘤治療，例如用于特異性免疫治療或腫瘤接種。治療性蛋白質比常規有機和無機活性成分在結構上更大且更復雜，它們具有復雜的三維結構和許多官能團，而三維結構和官能團會影響蛋白質的生物學活性或者引起其它不希望的效應。在制備、保存和運輸過程中，蛋白質藥物暴露于許多外界因素中，這些外界因素可能會減弱蛋白質活性成分的穩定性，因此有必要采取一些措施來提高蛋白質的穩定性，例如通過添加某些藥學上可接受的輔料。

現有文獻中公開了治療性蛋白質的許多制劑。但是，對于各種蛋白質活性成分的藥物制劑的組合物的要求是完全不同的。并且，由于不同蛋白質的特定理化性質和降解反應，將已確定的蛋白質配方應用于新的蛋白質活性成分是不可能的。因此，這些新的活性成分的適當藥物制劑對本領域技術人員來說仍然是一個嚴峻的挑戰。

本發明的抗表皮生長因子受體單克隆抗體是重組人源化抗表皮生長因子受體單克隆抗體。在一個具體實施方案中，所述抗體對應于專利申請公開CN103772504A的公開的抗體BA03，其序列信息及制備方法參見該公開的實施例1-3。該抗體是在鼠源抗體C225(愛必妥，Erbitux或Cetuximab，ImClone(現在Eli Lilly)公司)的基礎上，利用去免疫原性的抗體人源化技術，改變抗體的CDR區和/或框架區而獲得的。與已有的抗表皮生長因子受體單克隆抗體相比，本發明的抗體具有更低的免疫原性和更高的生物學活性，例如更高的親和性、ADCC活性和抗腫瘤活性等，因此具有良好的應用前景。

臨床上，愛必妥制劑為無菌、澄明、無色液體，pH 7.0至7.4，含2mg/mL愛必妥抗體、8.48mg/mL氯化鈉、1.88mg/mL磷酸氫二鈉七水、0.41mg/mL磷酸二氫鈉一水合物和注射用水，使用100mg/50mL和200mg/100mL兩種制劑規格。愛必妥采用靜脈內輸注給藥，初始給藥按400mg/平方米、靜脈滴注120分鐘(最大輸注速率10mg/min)，隨后每周劑量按250mg/平方米、60分鐘輸注(最大輸注速率10mg/min)，直至疾病進展或不能接受的毒性。愛必妥制劑由于體積較大(50mL和100mL兩種制劑規格)，加之需要始終在2-8℃儲藏、運輸，直接導致包材、運輸、儲藏等成本的升高。盡管抗體BA03是在愛必妥抗體基礎上經人源化改造而來，但抗體分子序列、生物學活性均有顯著差異，加上愛必妥制劑的不足之處，亟待開發適合抗體BA03的藥物制劑。

目前對抗體BA03的藥物制劑特別是注射液制劑的研究，尚沒有報道。

發明內容

本發明的發明人經過反復摸索和大量實驗，制備得到了抗EGFR單克隆抗體的注射液制劑，其在振搖、25℃及40℃高溫加速實驗、2～8℃長期貯存等多項指標檢測中均呈現出良好的穩定性，由此完成了本發明。

本發明第一方面涉及抗表皮生長因子受體單克隆抗體的注射液制劑，其含有pH調節劑，所述pH調節劑選自組氨酸及其鹽、檸檬酸及其鹽、或者磷酸及其鹽，所述注射液制劑的pH值為約5.0～6.5，優選為約5.5～6.0。