[發明專利]一種取代苯并惡唑衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 201610773302.1
• 申請日: 2016-08-30
• 公開（公告）號: CN107778301A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種(1-(5-甲氧基苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-基)甲胺的制備方法的一種制備方法。

技術背景

化合物(1-(5-甲氧基苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-基)甲胺，結構式為：

本化合物(1-(5-甲氧基苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-基)甲胺及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前(1-(5-甲氧基苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-基)甲胺的合成較為困難。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率合適的合成方法。

發明內容

本發明公開了一種制備(1-(5-甲氧基苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-基)甲胺的方法，以2-氨基-4-甲氧基苯酚為起始原料，經過關環、氯代、親核取代、氨解、還原得到目標產物6，合成步驟如下：

(1)以2-氨基-4-甲氧基苯酚為起始原料，經過關環反應得到2；

(2)把2進行氯代反應，得到3；

(3)把3進行親核取代反應得到4；

(4)把4進行氨解反應得到目標產物5，

(5)把5進行還原反應得到目標產物6，

在一優選的實施方式中，所述的關環反應制備化合物2所用的試劑選自乙基黃原酸鉀；所述的氯代反應制備化合物3所用的試劑選自氯氣；所述的親核取代反應制備化合物4所用的堿選自碳酸鉀；所述的氨解反應制備化合物5所用的試劑選自氨水；所述的還原反應制備化合物6所用的還原劑選自氫化鋰鋁。

在一優選的實施方式中，所述的關環反應制備化合物2所用的溶劑選自吡啶；所述的氯代反應制備化合物3所用的溶劑選自三氯甲烷；所述的親核取代反應制備化合物4所用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺；所述的氨解反應制備化合物5所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的還原反應制備化合物6所用的溶劑選自四氫呋喃。

在一優選的實施方式中，所述的關環反應制備化合物2所用的反應溫度是溶劑的回流溫度；所述的氯代反應制備化合物3所用的溫度是0℃～室溫；所述的親核取代反應制備化合物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的氨解反應制備化合物5所用的是室溫；所述的還原反應制備化合物6所用的溫度是0℃～室溫。

本發明涉及一種(1-(5-甲氧基苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-基)甲胺的制備方法，目前沒有其他相關專利文獻報道。

下面通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。

具體實施例方式

實施例1

(1)5-甲氧基苯并[d]惡唑-2-硫醇鉀的合成

把40g 2-氨基-4-甲氧基苯酚加入到380ml吡啶中，加入63g乙基黃原酸鉀，加熱回流攪拌5小時,濃縮除去大部分大部分吡啶，加入稀鹽酸和乙酸乙酯，分液、收集有機相，干燥、濃縮，剩余物上柱分離得到51g 5-甲氧基苯并[d]惡唑-2-硫醇鉀。

(2)5-甲氧基-2-氯苯并[d]惡唑的合成

把50g 5-甲氧基苯并[d]惡唑-2-硫醇鉀加入到1000ml氯仿中，冷卻至0℃，通入氯氣至飽和，保持0℃攪拌2小試，再升溫至室溫繼續攪拌5小時，濃縮，再加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，分液、干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得36g 5-甲氧基-2-氯苯并[d]惡唑。

(3)1-(5-甲氧基苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯的合成

把35g 5-甲氧基-2-氯苯并[d]惡唑加入到160ml N,N-二甲基甲酰胺中，再加入28g無水碳酸鉀，再加入26g 4-哌啶甲酸乙酯,加熱至回流攪拌3小試，冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，剩余物過柱分離得到42g1-(5-甲氧基苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯。

(4)1-(5-甲氧基苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺的合成

把20g 1-(5-甲氧基苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯加入到120ml四氫呋喃中，再加入120ml氨水，室溫攪拌18小時，再加入乙酸乙酯萃取，分液，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得14g 1-(5-甲氧基苯并[d]惡唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺。