[發明專利]一種氟取代哌啶衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 201610772011.0
• 申請日: 2016-08-30
• 公開（公告）號: CN107778216A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D211/22
• 分類號: C07D211/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種氟取代哌啶衍生物4-((2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法。

技術背景

氟取代哌啶衍生物4-((2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，結構式為：

本化合物4-((2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前4-((2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成較為困難。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率合適的合成方法。

發明內容

本發明公開了一種氟取代哌啶衍生物4-((2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法，以5-氟-2-羥基苯甲醛為起始原料，經過肟化、消除、醚化、催化加氫反應得到目標產物5，合成步驟如下：

(1)以5-氟-2-羥基苯甲醛為起始原料，經過肟化反應得到2；

(2)把2進行消除反應，得到3；

(3)把3進行醚化反應得到4；

(4)把4進行催化加氫反應得到5；

在一優選的實施方式中，所述的肟化反應制備化合物2所用的試劑選自鹽酸羥胺；所述的消除反應制備化合物3所用的試劑選自乙酸酐；所述的醚化反應制備化合物4所用的試劑選自4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；所述的催化加氫反應制備化合物5所用的催化劑選自鈀碳。

在一優選的實施方式中，所述的肟化反應制備化合物2所用的溶劑選自乙醇；所述的消除反應制備化合物3所用的溶劑選自醋酸酐；所述的醚化反應制備化合物4所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的催化加氫反應制備化合物5所用的溶劑選自甲醇。

在一優選的實施方式中，所述的肟化反應制備化合物2所用的反應溫度是室溫；所述的消除反應制備化合物3所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的醚化反應制備化合物4所用的溫度是室溫；所述的催化加氫反應制備化合物5所用的溫度是室溫。

本發明涉及一種氟取代哌啶衍生物4-((2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法的制備方法，目前沒有其他相關專利文獻報道。

下面通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。

具體實施例方式

實施例1

(1)5-氟-2-羥基苯甲醛肟的合成

把30g 5-氟-2-羥基苯甲醛加入到270ml乙醇中，滴加入17g鹽酸羥胺,室溫攪拌過夜,冷卻，加入水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，得到23g 5-氟-2-羥基苯甲醛肟。

(2)5-氟-2-羥基芐腈的合成

把23g 5-氟-2-羥基苯甲醛肟加入到190ml醋酸酐中，加熱回流攪拌2小時，濃縮，把剩余物倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，過柱分離得到16g5-氟-2-羥基芐腈。

(3)4-((4-氟-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

把15g 5-氟-2-羥基芐腈加入到180ml四氫呋喃中,再依次加入19g 4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,42g三苯基膦，35g偶氮二甲酸二異丙酯，室溫攪拌24小時，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得17g 4-((4-氟-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。

(4)4-((2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

把17g 5-(1-芐基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-甲基嘧啶加入到170ml甲醇中，加入1g 10％鈀碳，通氫氣，室溫攪拌24小時，過濾，收集濾液，濃縮，得到7g 4-((2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。