[發(fā)明專利]一種熊去氧膽酸的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610768367.7
• 申請日: 2016-08-30
• 公開（公告）號: CN107793464A
• 公開（公告）日: 2018-03-13
• 發(fā)明（設計）人: 宋德成
• 申請（專利權(quán)）人: 天津太平洋制藥有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種熊去氧膽酸的制備方法。

背景技術(shù)

熊去氧膽酸Ursodeoxycholic acid作為熊膽所含的主要有效成分，在臨床上主要用于治療各種肝膽疾病和消化道疾病；熊去氧膽酸的化學名稱為3α，7β-二羥基-5β-膽酸，其結(jié)構(gòu)式為：

目前各類專利和文獻中有關(guān)熊去氧膽酸的合成路線、制備方法較多，傳統(tǒng)的熊去氧膽酸的制備方法一般從熊身上活取熊膽后提取分離得到；，由于保護野生動物的要求，該方法已基本不可能，近年來，以動物膽酸類(包括：膽酸、鵝去氧膽酸、豬膽酸、豬去氧膽酸等)為原料的合成方法多發(fā)展起來。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎上，實踐中摸索出如下的制備路線：

通過對羰基化合物的還原，然后脫去酯基，得到熊去氧膽酸。

本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，提供一種新的制備熊去氧膽酸的方法，優(yōu)化反應路線及工藝條件，提高產(chǎn)物的純度以及收率。

本發(fā)明提供一種熊去氧膽酸的制備合成方法

該方法包括如下步驟：

本發(fā)明中熊去氧膽酸的制備是通過如下步驟實現(xiàn)的：

步驟1：式3的化合物使用鋅粉/甲酸銨體系進行催化氫化得到式2化合物；

步驟2：式2化合物脫去酯基，得到式1的熊去氧膽酸粗品；

步驟3：步驟2得到的式1的熊去氧膽酸粗品重結(jié)晶得到純品的熊去氧膽酸。

更具體地：

步驟1：如式3的化合物溶解在乙醇中，使用鋅粉/甲酸銨體系進行催化氫化、反應溫度為78℃；

步驟2：步驟1所得到的還原產(chǎn)物后，使用甲醇/甲醇鈉溶液脫去酯基，反應結(jié)束后用乙酸乙酯進行萃取，后處理后，得到熊去氧膽酸粗品；

步驟3：步驟2得到的熊去氧膽酸粗品在乙醇水溶液中精制，得到純品的熊去氧膽酸。

優(yōu)選：

步驟1的溶劑為乙醇，投料比為n＝1∶1.2∶1.2(式3化合物∶鋅粉∶甲酸銨)、反應溫度為78℃，反應時間為15mn。

步驟2中所述的有機溶劑為甲醇，甲醇鈉需溶解在甲醇中配成濃度為2mol/L的甲醇鈉/甲醇溶液，反應溫度為25℃，反應時間為2小時。

步驟3使用80％濃度的乙醇水溶液結(jié)晶。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明做進一步描述：

實施例1

在800mL的三口燒瓶中加入乙醇400mL、式3化合物40.8g(0.1mol)、鋅粉7.8g(0.12mol)、甲酸銨7.6g(0.12mol)，加熱回流，反應15min后，待反應冷卻到室溫進行過濾，然后濃縮回收乙醇，加入200mL的乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水100mL洗滌3次，再經(jīng)過干燥、濃縮乙酸乙酯得到白色的固體，即目標產(chǎn)物式2化合物，呈白色泡沫狀固體(38.8g，95.1％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ(ppm)：3.85-3.83(br，1H)，3.67(s，3H)，3.51-3.44(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，2.26-2.16(m，2H)，2.01-1.62(m，9H)，1.54-1.26(m，13H)，1.23-1.11(m，3H)，1.02-0.98(m，1H)，0.93(s，3H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.67(s，3H)。

實施例2

將式2化合物(38.8g，95.6mmol)溶于2mol/L的甲醇鈉/甲醇溶液(200mL)，于室溫攪拌3小時后停止反應。加入200mL的乙酸乙酯和200mL的水萃取，有機相用飽和食鹽水100mL洗滌3次，再經(jīng)過干燥、濃縮乙酸乙酯旋去溶劑，得到式1化合物，呈白色泡沫狀固體(37.1g，99％)。再使用80％濃度的乙醇水重結(jié)晶，得白色晶狀粉末，熔點：203-204℃，¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ(ppm)：3.87-3.84(br，1H)，3.51-3.43(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，2.26-2.16(m，2H)，2.01-1.62(m，9H)，1.54-1.26(m，13H)，1.23-1.11(m，3H)，1.02-0.98(m，1H)，0.93(s，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，0.66(s，3H)。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。