[發明專利]一種雙氫青蒿素的制備方法

在審

• 申請號: 201610767717.8
• 申請日: 2016-08-30
• 公開（公告）號: CN107793426A
• 公開（公告）日: 2018-03-13
• 發明（設計）人: 宋德成
• 申請（專利權）人: 天津太平洋制藥有限公司
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及涉及一種雙氫青蒿素的制備方法，屬于有機藥物合成領域。

背景技術

雙氫青蒿素(Dihydroartemisinin)是一種青蒿素衍生物，化學名為(3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)-八氫-3，6，9-三甲基-3，12-橋氧-12H-吡哺并[4，3-j]-1，2-苯并二氧七環-10(3H)-醇。分子式為C₁₅H₂₄O₅，分子量是284.35。雙氫青蒿素為白色針狀結晶；無臭，味苦。在三氯甲烷中易溶，在丙醇中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。雙氫青蒿素的熔點為145～150℃，熔融時同時分解。用于各種類型瘧疾的癥狀控制，能迅速控制臨床發作及癥狀，尤其是對抗氯喹惡性及兇險型瘧疾有較好療效，被世界衛生組織評價為治療惡性瘧疾真正有效的藥物，并因沒有明顯的不良反應而被視為安全的藥物。

雙氫青蒿素是青蒿素類藥物的活性代謝物。雙氫青蒿素具有較青蒿素更強的抗瘧活性，其療效為青蒿素的4～8倍，通過臨床殺蟲速度比較，在療效上雙氫青蒿素片與靜脈注射的青蒿琥酯相當，且優于肌肉注射的蒿甲醚，而在毒副作用、復燃率等方面均較低，同時在特殊毒性方面，也未發現有致突變和致畸作用。由于雙氫青蒿素有很好的療效，國內外利用青蒿素合成雙氫青蒿素研究較多，但合成的工藝的成本和工藝都不相同。

發明內容

本發明的目的是提供一種四乙基溴化銨催化的雙氫青蒿素的制備方法，該方法具有成本低、操作簡單且安全的優點。具體通過以下技術方案實現上述目的：

一種雙氫青蒿素的制備方法，其特征在于：在室溫～50℃下，將青蒿素溶于異丙醇中，在相轉移催化劑四乙基溴化銨存在條件下，加入添加劑磷酸氫二鉀或磷酸二氫鉀，以硼氫化鈉或硼氫化鉀作為還原劑，反應制得二氫青蒿素。

進一步的，青蒿素∶四乙基溴化銨∶添加劑∶還原劑摩爾比為1∶0.05～0.5∶0.1～1∶2～5。

本發明的有益效果：提供一種成本低、操作簡單且安全，產率在90％以上的制備方法。

具體實施方式

本發明公開了一種雙氫青蒿素的制備方法，本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進工藝參數實現。需要特別指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明，并且相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和范圍的基礎上對本文所述內容進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。

在本發明中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。

為了使本領域的技術人員更好地理解本發明的技術方案，下面結合具體實施例對本發明作進一步的詳細說明。

實施例1：

將100g(0.35mol)青蒿素溶于500mL異丙醇中，加入13g(0.04mol)四丁基溴化銨和16g(0.07mol)磷酸氫二鉀，分批加入40g(0.74mol)硼氫化鉀，加熱至30℃，TLC監測反應進程，待反應結束，降至室溫，飽和氯化銨溶液調節體系至中性，加入100mL純水，降溫至-10℃冷卻結晶，過濾，乙醚洗滌，晶體經真空干燥，得90g(0.32mol)雙氫青蒿素粗品，產率91％。

實施例2：

將100g(0.35mol)青蒿素溶于500mL異丙醇中，加入15g(0.05mol)四丁基溴化銨和12g(0.09mol)磷酸二氫鉀，分批加入30g(0.79mol)硼氫化鈉，加熱至30℃，TLC監測反應進程，待反應結束，降至室溫，飽和氯化銨溶液調節體系至中性，加入100mL純水，降溫至-10℃冷卻結晶，過濾，乙醚洗滌，晶體經真空干燥，得91g(0.32mol)雙氫青蒿素粗品，產率91％。

實施例3：

將100g(0.35mol)青蒿素溶于500mL異丙醇中，加入15g(0.05mol)四丁基溴化銨和15g(0.11mol)磷酸二氫鉀，分批加入40g(0.74mol)硼氫化鉀，加熱至40℃，TLC監測反應進程，待反應結束，降至室溫，飽和氯化銨溶液調節體系至中性，加入100mL純水，降溫至-10℃冷卻結晶，過濾，乙醚洗滌，晶體經真空干燥，得89g(0.31mol)雙氫青蒿素粗品，產率90％。