[發明專利]一種吲達帕胺及其中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201610767602.9
• 申請日: 2016-08-30
• 公開（公告）號: CN107778209A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 宋德成
• 申請（專利權）人: 天津太平洋制藥有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化工產品生產領域，特別涉及一種吲達帕胺的制備方法。

背景技術

吲達帕胺(Indapamide)是磺胺類利尿藥，其化學名為4-氯-3-氨磺酰基-N-(2，3-二氫-2-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺，是一種強效的降壓藥。臨床上主要用于輕、中度高血壓患者，還用于水鈉潴留的治療，具有藥效強而不良反應小的特點。吲達帕胺的結構式為：

關于吲達帕胺的制備，美國專利(US 5101040，US 5110946)公開了在三乙胺作用下，4-氯-3-氨磺酰基苯甲酰氯與N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽反應制備吲達帕胺的過程，反應收率為80.5％。由于4-氯-3-氨磺酰基苯甲酰氯的穩定性較差，致使反應收率不高，其反應原理如下：

中國專利(CN 1927833A)中介紹了在脫水縮合劑和三乙胺作用下，4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸與N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽反應制備吲達帕胺的過程，反應收率達到92.6％。但由于脫水縮合劑N，N’-二環己基碳二亞胺，N，N’-二異丙基碳二亞胺價格較貴，致使生產成本較高，其反應原理如下：

在中國專利(CN 101029017A)中介紹了在三乙胺作用下，4-氯-3-氨磺酰基苯甲酰氯與N-胺基-2-甲基吲哚啉反應制備吲達帕胺的過程，反應收率達到92％。但同樣由于4-氯-3-氨磺酰基苯甲酰氯的使用，致使反應過程中諸多雜質的產生。

日本專利JP5430159中公開了利用4-氯-3-氨磺酰基-N-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺為原料，在Willstatter鈀黑作用下進行催化氫化，制備得到吲達帕胺，收率較高，但由于使用了價格昂貴的貴金屬催化劑，致使生產成本過高，無法進行規模化生產，同時，發明人在重復該反應路線時，發現按照該反應路線所得到的產品，純度及收率極低，反應物的轉化率只有55％，而得到產品的收率并非其聲稱的收率，而是只有50％不到，且根據其重結晶提純后，收率更降至42％。其反應原理如下：

發明內容

本發明旨在克服現有技術的不足之處而提供一種高收率、高純度、操作簡單的吲達帕胺制備方法。

為達到上述目的，本發明是這樣實現的：

一種吲達帕胺的制備方法，其具體步驟為：在有機溶劑中，將4-氯-3-氨磺酰基-N-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺在Brown催化劑的存在下，于15-25℃下反應，經處理，即得吲達帕胺。

作為一種優選方案，本發明所使用的有機溶劑為無水乙醇、無水甲醇、二氯甲烷等或其混合溶液。

作為一種優選方案，本發明所述的Brown催化劑的制備方法如下：在無水乙醇中，加入氯鉑酸的無水乙醇溶液中，攪拌下滴加硼氫化鈉的乙醇溶液，繼續攪拌，得到包含催化劑的懸浮乙醇溶液。

進一步地，本發明的制備方法是將4-氯-3-氨磺酰基-N-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺加入上述制備好的包含催化劑的懸浮乙醇溶液，持續通入氫氣1-3小時完成反應。

更進一步地，本發明后處理步驟非常簡單，只需要在反應結束后將溶液通過過濾方式濾除催化劑，并減壓下蒸發溶劑即得反應產物，無需進一步提純。

另外，本發明進一步嘗試重復日本專利JP5430159的制備方法進行制備，發現按照該反 應路線所得到的產品，純度及收率極低，反應物的轉化率只有55％，而得到產品的收率并非其聲稱的收率，而是只有50％不到，且根據其重結晶提純后，收率更降至42％。

其次，本發明嘗試使用普通的商用鈀碳或或氧化鉑，按照與本申請相同的制備路線進行催化氫化，發現其收率均只有不到80％，且HPLC純度不及90％，存在未反應的原料現象。

本發明的4-氯-3-氨磺酰基-N-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺按照JP5259152的方法制備得到。

本發明合成吲達帕胺的工藝中，采用Brown催化劑，使4-氯-3-氨磺酰基-N-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺發生催化氫化反應，取得了令人驚奇的反應轉化率，反應選擇性好，轉化率100％，收率高，達到了99％以上，操作簡便，安全可靠，存在規模化生產的潛力。

本發明目標產物吲達帕胺的收率高純度高，可以滿足醫藥領域的要求。

下面結合具體實施方式對本發明作進一步說明。本發明的保護范圍不僅局限于下列內容的表述。

具體實施方式