[發明專利]一種由S-腎上腺素制備消旋體腎上腺素的方法

有效

• 申請號: 201610766403.6
• 申請日: 2016-08-30
• 公開（公告）號: CN106478433B
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發明（設計）人: 李立標;張瑾;鄭愛;韋亞鋒
• 申請（專利權）人: 蚌埠豐原醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07C213/10
• 分類號: C07C213/10;C07C215/60
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

本發明涉及一種由S?腎上腺素制備消旋體腎上腺素的方法，包括在酸性介質中，使如式II所示的S?腎上腺素和水楊醛反應制備如式I所示的外消旋腎上腺素的步驟；該方法以水楊醛為消旋劑，可用于將拆分外消旋腎上腺素剩余的S?腎上腺素轉化為外消旋腎上腺素，與現有工藝相比，消旋轉化率高，產物雜質少，產品質量好，且反應條件溫和，易于控制，適合于工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，尤其涉及一種由S-腎上腺素制備消旋體腎上腺素的方法。

背景技術

腎上腺素(adrenaline，epinephrine)是一種激素及神經傳遞介質，結構如式I所示，其屬于鄰苯二酚胺，能激動α、β二類受體，產生強烈快速而短暫的興奮α和β型效應。在人體中，它是由酪氨酸形成，后者通過二羥基苯基丙氨酸、多巴胺及新腎上腺素反應，最后生成腎上腺素。腎上腺素是交感神經劑，其刺激交感神經系統的腎上腺素的受體而增加脈搏率、心輸出量及收縮壓，降低腸蠕動，松弛小支氣管肌肉并擴張支氣管，擴張瞳孔，因促進氧氣消耗而增加基礎代謝率，尤其是活動儲存于肝中的糖原而造成高血糖癥及糖尿癥并增加脂解，因而增加血液中游離的脂肪酸。由于其廣泛的活性，臨床上主要用于心臟驟停的搶救和過敏性休克的搶救，也可用于其他過敏性疾病(如支氣管哮喘、蕁麻疹)的治療。與局麻藥合用有利局部止血和延長藥效。

腎上腺素結構中含有一個手性中心，因此，存在兩個對應異構體，即R-腎上腺素和S-腎上腺素；主要具有生理活性的為R-腎上腺素，S-腎上腺素的生理活性約為R–腎上腺素的1/12。R-腎上腺素一般通過拆分消旋體腎上腺素來獲得。拆分過程除了得到R-腎上腺素外，還得到大量的低生理活性的S-腎上腺素。將S-腎上腺素進行消旋，得到R-腎上腺素的拆分原料即消旋體腎上腺素，能夠大幅降低R-腎上腺素的生產成本。

目前，申請號為200910155560.3的中國專利報道了使用亞硫酸鈉作為消旋劑對S-腎上腺素進行消旋，以制備消旋體腎上腺素的方法。該方法會產生部分亞硫酸腎上腺素(式III)，其作為腎上腺素原料藥的主要雜質已被收錄在歐洲藥典EP8.0版的質量標準中。

采用此方法對S-腎上腺素進行消旋會對影響產品質量，為后期拆分制備R-腎上腺素帶來困難，因此，提供一種新的由S-腎上腺素制備消旋體腎上腺素的方法很有必要。

發明內容

本發明的目的是提供一種由S-腎上腺素制備消旋體腎上腺素的方法，以水楊醛作為消旋劑，該方法能夠避免雜質亞硫酸腎上腺素的產生，且能夠高收率地得到高純度的外消旋腎上腺素。

進一步地，為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種由S-腎上腺素制備消旋體腎上腺素的方法，包括在酸性介質中，使如式II所示的S-腎上腺素和水楊醛反應制備如式I所示的外消旋腎上腺素的步驟；

發明人研究發現，不同的消旋劑對最終產品的純度、旋光值有著重要影響。例如當采用酮類消旋劑，如芳香酮中的苯乙酮時，消旋后產品純度較低；當采用脂肪酮類消旋劑，如丙酮或丁酮時，則消旋不徹底。發明人經過大量研究發現，醛類消旋劑特別適宜于S-腎上腺素的消旋，特別地，醛類消旋劑中的水楊醛具有最佳的消旋效果，得到的外消旋腎上腺素純度高，收率好。因此，本發明最優選采用水楊醛作為S-腎上腺素的消旋劑。

發明人進一步研究發現，水楊醛的用量對最終產物的品質同樣有著重要影響，當水楊醛的用量大于5％時，消旋得到的產品純度較低；低于0.5％時，則消旋不徹底，因此，本發明所述水楊醛的用量優選為占S-腎上腺素重量的0.5～5％，進一步優選為0.5～2％。本發明采用極低的水楊醛用量即可實現理想的消旋效果，具有產品純度高、成本低的優勢。

優選地，所述反應的溫度為60～110℃，進一步優選為60～90℃。