[發(fā)明專利]一種多西他賽的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610765349.3
• 申請(qǐng)日: 2016-08-29
• 公開（公告）號(hào): CN107778270A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳瀟;潘勤;孫傳騰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津中新藥業(yè)研究中心
• 主分類號(hào): C07D305/14
• 分類號(hào): C07D305/14
• 代理公司: 天津欣達(dá)睿誠(chéng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)12216
• 代理人: 李欣

1.一種多西他賽合成工藝，其特征在于包括如下步驟：

以式I結(jié)構(gòu)的雙保護(hù)10-DAB為原料，通過(guò)與式II結(jié)構(gòu)的四元環(huán)側(cè)鏈進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得式III所示的多西他賽中間體；然后對(duì)多西他賽中間體粗品直接進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)制備得到多西他賽。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽合成工藝，其特征在于包括如下步驟：

(1)在強(qiáng)堿環(huán)境下，將式I化合物的C-13位羥基與式II化合物縮合，得到式III多西他賽中間體粗品；

(2)將式III粗品直接溶解于醇溶液中，加入稀鹽酸，攪拌反應(yīng)，直至式III化合物中C-13位側(cè)鏈上2'位羥基的三乙基硅烷基被脫掉，得到式IV所示中間體7,10-二-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-多西他賽；

(3)混合溶劑法純化式IV中間體；

(4)將式IV中間體溶解于醇中，加入冰醋酸、純水、鋅粉，攪拌反應(yīng)，直至式IV中C-7位和C-10位羥基上的三氯乙氧羰基均被脫除；

(5)過(guò)濾，濾液在攪拌下滴加純水析出固體，直至固體完全析出，過(guò)濾得到多西他賽粗品。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西他賽合成工藝，其特征在于：

步驟(1)具體為，將雙保護(hù)10-DAB溶于四氫呋喃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，向其中滴加式II結(jié)構(gòu)的四元環(huán)側(cè)鏈的四氫呋喃溶液，將反應(yīng)液降溫至-40℃，滴加1.0M的強(qiáng)堿溶液，維持-40℃反應(yīng)，萃取分離，干燥，得式III多西他賽中間體粗品。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西他賽合成工藝，其特征在于：

步驟(1)中，所述強(qiáng)堿為NaHMDS、NaH或n-BuLi，更優(yōu)選為NaHMDS；

所述10-DAB、四元環(huán)側(cè)鏈和強(qiáng)堿的摩爾比為1:1.5-2.0:1-1.5，優(yōu)選為1:1.8:1.2。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西他賽合成工藝，其特征在于：

步驟(2)中，所述醇為甲醇、乙醇、異丙醇，更優(yōu)選為乙醇；

所述式III多西他賽中間體與醇的質(zhì)量體積比為1:10-20，優(yōu)選為1:12.5；

所述式III多西他賽中間體與稀鹽酸的摩爾比為1:1-5，優(yōu)選為1:1.5，稀鹽酸濃度為0.5-1.5％，優(yōu)選為1％。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西他賽合成工藝，其特征在于：

步驟(3)中，所述混合溶劑選自不良溶劑石油醚、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、正戊烷中的任意一種，良性溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚中的任意一種；更優(yōu)選，為正戊烷/二氯甲烷、正己烷/二氯甲烷、正戊烷/乙酸乙酯、石油醚/乙酸乙酯；最優(yōu)選，為石油醚/乙酸乙酯；良溶劑與不良溶劑的體積比為1:10-30，優(yōu)選為1:20。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西他賽合成工藝，其特征在于：

步驟(4)中，所述醇為甲醇、乙醇、異丙醇，更優(yōu)選為乙醇；

所述各反應(yīng)物及溶劑投料量為，式IV中間體：醇：冰醋酸：純水：鋅粉＝1:10-15:10-15:2.5-10:0.5-2，優(yōu)選為1:12.5:12.5:5:1，其中，式IV中間體和鋅粉為質(zhì)量比，醇、冰醋酸和純水為體積比。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西他賽合成工藝，其特征在于：

步驟(5)中，所述濾液與純水的體積比為1:2-15，優(yōu)選為1:6。

9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西他賽合成工藝，其特征在于：步驟(2)和(4)中脫除保護(hù)基的反應(yīng)終點(diǎn)由薄層色譜法確定，其展開劑為石油醚：乙酸乙酯＝6:4。

10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西他賽合成工藝，其特征在于：經(jīng)步驟(5)反應(yīng)得到的多西他賽粗品可通過(guò)重結(jié)晶的方法進(jìn)行純化；優(yōu)選的，所述重結(jié)晶方法具體為，將多西他賽粗品溶于乙酸乙酯中，攪拌下滴加石油醚，析出白色固體，滴加完繼續(xù)攪拌，過(guò)濾，濾餅室溫減壓干燥，即得多西他賽。