[發明專利]一種四氫異喹啉衍生物的合成方法

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• 申請號: 201610756510.0
• 申請日: 2016-08-29
• 公開（公告）號: CN107778230A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D217/04
• 分類號: C07D217/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種四氫異喹啉衍生物合成方法，特別涉及化合物2-芐基-6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧酸的合成方法。

技術背景

化合物2-芐基-6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧酸的結構式為：

四氫異喹琳衍生物是現代藥物的重要成分和新藥研發的源泉。它們具有抗高血壓、抗真菌、抗心律失常、抗病毒、抗菌及很強的抗氧化活性等廣泛的生物活性。四氫異喹琳類生物堿被發現的歷史不算很長，1974年，加拿大科學家Kluepfel等從土壤中的葡萄牙鏈霉菌所產生的次級代謝產物中，分離得到第一例具有抗腫瘤活性的四氫異哇琳生物堿。隨著對植物本身化學成分研究的不斷深入，越來越多新的四氫異喹琳天然產物被提取出來，由于該類天然產物具有化學結構獨特、含量低以及生物活性顯著的特點，使其成為眾多科學家的關注的焦點，人們開始將目光投向這些化合物的全合成研究。而本發明所涉及的化合物2-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧酸為這些化合物的全合成提供了一個重要的中間體，通過對該中間體進行結構修飾，可得到各種結構復雜的四氫異喹琳衍生物。

目前，未見有其他專利文獻報道該化合物及其合成方法。

發明內容

本發明公開了一種重要四氫異喹啉衍生物及其合成方法，以8-溴-6-甲基異喹啉與芐溴為起始原料，經過成鎓鹽、還原、氰化、水解得到2-芐基-6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧酸，該化合物是合成異喹啉衍生物的重要中間體，合成步驟如下：

(1)以8-溴-6-甲基異喹啉起始原料，與芐溴或芐氯反應得到2，

其中,X表示氯或溴原子；

(2)把2與還原劑反應，脫氫得到3；

(3)3與氰化物發生親核取代反應，得到4

(4)最后把4進行水解反應得到5，即2-芐基-6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧酸，

在一優選的實施方式中，所述的合成2-芐基-8-溴-6-甲基喹啉鎓鹽的反應所用上芐基試劑選自溴化芐；所述的還原反應合成2-芐基-8-溴-6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉所用的還原劑選自氰基硼氫化鈉；所述的親核取代反應合成2-芐基-8-氰基-6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉所用的氰化試劑選自氰化亞銅；水解反應合成2-芐基-6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧酸所用的水解試劑選自氫氧化鈉。

在另一優選的實施方式中，其特征在于,所述的合成2-芐基-8-溴-6-甲基喹啉鎓鹽的反應所用溶劑選自四氫呋喃；說述的還原反應合成2-芐基-8-溴-6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉所用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺；所述的親核取代反應合成2-芐基-8-氰基-6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉所用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺；水解反應合成2-芐基-6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧酸所用的溶劑選自水。

在再一優選的實施方式中，其特征在于,所述的合成2-芐基-8-溴-6-甲基喹啉鎓鹽的反應溫度是溶劑的回流溫度；說述的還原反應合成2-芐基-8-溴-6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉的反應溫度是25℃；所述的親核取代反應合成2-芐基-8-氰基-6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉的反應溫度是溶劑的回流溫度；水解反應合成2-芐基-6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧酸的反應溫度是溶劑的回流溫度。

在再一優選的實施方式中，其特征在于,所述的合成2-芐基-8-溴-6-甲基喹啉鎓鹽的反應溫度是溶劑的回流溫度；說述的還原反應合成2-芐基-8-溴-6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉的反應溫度是室溫；所述的親核取代反應合成2-芐基-8-氰基-6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉的反應溫度是溶劑的回流溫度；水解反應合成2-芐基-6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧酸的反應溫度是溶劑的回流溫度。

本發明涉及2-芐基-8-氰基-6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉及其合成方法，該化合物是合成四氫異喹啉衍生物的一個重要中間體，目前沒有其他相關專利文獻報道。

下面通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。

具體實施例方式

實施例1

(1)2-芐基-8-溴-6-甲基喹啉鎓鹽的合成