[發明專利]一種菲啶及其衍生物的合成方法

在審

• 申請號: 201610756333.6
• 申請日: 2016-08-29
• 公開（公告）號: CN107778239A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 劉運奎;施冬冬;徐崢
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D221/12
• 分類號: C07D221/12
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司33201
• 代理人: 黃美娟,王兵

(一)技術領域

本發明涉及一種有機化合物的合成方法，具體地說涉及一種菲啶及其衍生物的合成方法。

(二)背景技術

菲啶作為一種廣泛存在于一些天然產物、生物堿和功能材料分子中的具有代表性的雜環單元，表現出了廣泛的生物活性，如抗瘧、抗腫瘤,抗細胞毒性,抗細菌等。因此，探索菲啶及其衍生物的高效選擇性合成方法在醫藥化學和材料科學領域中具有重要意義。

在已報道的菲啶及其衍生物的各種合成方法中，鄰取代的二芳基化合物的分子內的環化為主要合成方法。目前，國內外報道的有關菲啶及其衍生物的合成方法主要有以下幾種方法：苯炔法(參見Org.Lett.2002,4,2687.)、多組分一鍋串聯法(參見J.Org.Chem.2006,71,9241-9243)、光化學法(參見Org.Lett.2006,8,3521.)、微波促進法(參見Org.Biomol.Chem.2008,6,263.)和過渡金屬催化法(參見J.Org.Chem.2011,76,9507-9513)等。然而，在這些方法中，仍存在一定的局限性：如反應原料不易獲得，反應條件苛刻，步驟較多，產率不高，不具有普遍應用性等。

鑒于上述存在的問題，開發一種原料簡單易得、反應時間短、操作簡單、反應溫和的合成路線來合成菲啶類合成物是十分有必要的。

(三)發明內容

針對現有技術中存在的不足，本發明旨在提供一種制備菲啶及其衍生物的方法，克服現有技術的缺點，以賤金屬替代昂貴的貴金屬、以簡單易得的鄰芳基苯磺酰亞胺代替多組分原料、并實現在較溫和的條件下進行反應。

本發明是通過以下技術方案實現的：

一種如式(I)所示的菲啶及其衍生物的合成方法，所述合成方法的反應式如下：

以式(II)所示的鄰芳基苯磺酰亞胺類化合物為起始物，在銅催化劑的作用下，與氧化劑在溶劑中，于50～70℃溫度下，反應12～36小時后，反應液經分離純化處理制得式(I)所示的菲啶及其衍生物；所述銅催化劑為銅粉、醋酸銅、氯化銅、氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅中的一種；所述氧化劑為Selectfluor、DDQ或Oxone中的一種，所述Selectfluor氧化劑為1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽，所述DDQ氧化劑為2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，所述Oxone為過硫酸氫鉀復合鹽；

式(I)或式(II)中，R¹代表H、甲基、氟、氯或溴；R²代表H、甲基、氟、氯、溴、三氟甲氧基、異丙基、叔丁基或苯基。

本發明使用的原料鄰芳基苯磺酰亞胺類化合物，本領域技術人員可以根據現有文獻公開的方法自行制備，例如文獻[Tetrahedron Lette rs,2011,52(17),2076-2079]等。

本發明中，所述的銅催化劑優選為銅粉，其特點是價廉易得，低毒高效，且無需額外配體輔助；所述銅催化劑與所述的鄰芳基苯磺酰亞胺類化合物物質的量比為0.05～0.3：1，最優選的為0.1:1。

本發明中所述的氧化劑優選為Selectfluor；所述氧化劑與所述的鄰芳基苯磺酰亞胺類化合物物質的量比為1～3：1，優選為2:1。

本發明所述溶劑為乙腈、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環或甲苯中的一種，優選為乙腈；所述溶劑的體積用量以式(II)所示的鄰芳基苯磺酰亞胺類化合物物質的量計為3～10mL/mmol。

本發明所述的反應，溫度為50～70℃，優選在50℃或70℃條件下進行，本發明所述的反應時間為12～36小時，優選為24小時。

本發明具體推薦所述的菲啶衍生物的合成方法包括如下步驟：將鄰芳基苯磺酰亞胺、氧化劑、銅催化劑、溶劑加入反應容器中，于50～70℃下攪拌反應12～36小時，所得反應液經分離純化得到目標產物。

所述分離純化處理方法為：反應結束后在反應液中加入萃取劑后進行萃取，取包含萃取劑和目標產物的有機層，即萃取液，并在其中加入柱層析硅膠，并通過減壓蒸餾除去溶劑，將剩余物通過柱色譜分離，以石油醚與乙酸乙酯體積比為10：1的混合液作為洗脫劑洗脫，收集含目標產物的洗脫液，蒸除溶劑得到式(I)所示的菲啶及其衍生物。所述萃取劑為二氯甲烷或乙酸乙酯，所述萃取劑的體積用量以式(II)所示的鄰芳基苯磺酰亞胺類化合物物質的量計為10～40mL/mmol。所述的柱層析硅膠為100～200目，其質量與鄰芳基苯磺酰亞胺類化合物的質量比為2～5：1。