[發(fā)明專利]一種合成羅米地辛的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610728784.9
• 申請日: 2016-08-25
• 公開（公告）號: CN107778350B
• 公開（公告）日: 2021-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬中剛;郭德文;曾德志;文永均
• 申請（專利權(quán)）人: 成都圣諾生物制藥有限公司
• 主分類號: C07K5/103
• 分類號: C07K5/103;C07K1/08;C07K1/06
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

1.一種合成羅米地辛的方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1、保護的Thr-OAll在有機堿作用下與樹脂偶聯(lián)，得到肽樹脂1；

步驟2、從肽樹脂1出發(fā)，按照羅米地辛氨基酸序列C端到N端的多肽順序，在縮合試劑和活化試劑作用下，依次將保護的D-Cys、保護的D-Val和保護的(3S,4E)-3-羥基-7-硫基-4-庚烯酸進行逐一延伸偶聯(lián)，得肽樹脂2；

步驟3、從肽樹脂2出發(fā)，在縮合試劑、活化試劑和催化劑的作用下，接入保護的Val，得肽樹脂3；

步驟4、用All去保護劑將肽樹脂3中Thr-OAll的All保護基脫除，然后在縮合試劑和活化試劑作用下，進行分子內(nèi)酰胺環(huán)化反應(yīng)將纈氨酸與蘇氨酸偶聯(lián)，然后通過碘氧化法進行分子內(nèi)二硫鍵環(huán)化反應(yīng)，得羅米地辛肽前體樹脂；

步驟5、羅米地辛肽樹脂經(jīng)酸解后得羅米地辛前體；

步驟6、羅米地辛前體經(jīng)脫水劑脫水后得羅米地辛粗品；

步驟7、羅米地辛粗品經(jīng)純化轉(zhuǎn)醋酸鹽后得羅米地辛純品；

所述保護的Thr-OAll、保護的D-Cys、保護的D-Val、保護的(3S,4E)-3-羥基-7-硫基-4-庚烯酸、保護的Val如下：

Fmoc-Thr-OAll、Fomc-D-Cys(Trt)或Fomc-D-Cys(Acm)、Fmoc-D-Val、(3S,4E)-3-羥基-7-[(Trt)硫基]-4-庚烯酸或(3S,4E)-3-羥基-7-[(Acm)硫基]-4-庚烯酸、Fmoc-D-Val。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述樹脂為三苯甲基樹脂。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述縮合試劑為N,N-二異丙基碳二亞胺、N,N-二環(huán)己基碳二亞胺，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷/有機堿、2-(7-氮雜-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯/有機堿、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽/有機堿、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯/有機堿中的一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述方法，其特征在于，所述有機堿為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啡啉。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述活化試劑為1-羥基苯并三唑或N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述催化劑為4-二甲氨基吡啶。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述All去保護劑為四三苯基膦鈀和苯硅烷的二氯甲烷溶液。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述脫水劑為對甲苯磺酰氯的吡啶溶液或甲基磺酰氯的吡啶溶液。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述酸解采用由體積百分比為95-100％的TFA、余量為水組成的混合酸解液酸解。