[發(fā)明專利]一種全固相合成奧曲肽的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610727254.2
• 申請(qǐng)日: 2016-08-25
• 公開（公告）號(hào): CN107778351B
• 公開（公告）日: 2021-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王曉莉;郭德文;曾德志;文永均
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都圣諾生物制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07K7/06
• 分類號(hào): C07K7/06;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

1.一種全固相合成奧曲肽的方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1、從起始樹脂Boc-Thr(Bzl)-OL-Merrifield樹脂出發(fā)，按照奧曲肽直鏈八肽C端到N端的氨基酸順序，在縮合試劑和活化試劑作用下，將保護(hù)的Cys、保護(hù)的Thr、保護(hù)的Lys、保護(hù)的D-Trp、保護(hù)的Phe、保護(hù)的Cys、保護(hù)的D-Phe進(jìn)行逐一延伸偶聯(lián)，獲得肽樹脂1；

步驟2、碘氧化法氧化肽樹脂1，進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，獲得奧曲肽樹脂；

步驟3、奧曲肽樹脂采用溴化氫的三氟醋酸溶液酸解，獲得奧曲肽粗品；所述溴化氫的三氟醋酸溶液中溴化氫質(zhì)量百分比濃度為5-10％；

步驟4、奧曲肽粗品純化轉(zhuǎn)鹽后獲得純品。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述保護(hù)的Cys、保護(hù)的Thr、保護(hù)的Lys、保護(hù)的D-Trp、保護(hù)的Phe、保護(hù)的D-Phe為：

Fmoc-Cys(Trt)或Fmoc-Cys(Acm)、Fmoc-Thr(tBu)、Fmoc-Lys(Boc)、Fmoc-Phe、Fomc-D-Phe或Boc-D-Phe、Fmoc-D-Trp或Fmoc-D-Trp(Boc)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述方法，其特征在于，所述保護(hù)氨基酸的投料量與起始樹脂的摩爾比為1-6:1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟2為：

將5％I₂/DMF溶液加入到肽樹脂1，進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，得奧曲肽樹脂。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述縮合試劑為N,N-二異丙基碳二亞胺、N,N-二環(huán)己基碳二亞胺，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷/有機(jī)堿、2-(7-氮雜-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯/有機(jī)堿、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽/有機(jī)堿、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯/有機(jī)堿中的一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述方法，其特征在于，所述有機(jī)堿為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啡啉。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述活化試劑為1-羥基苯并三唑或N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑。