[發明專利]一種美沙拉嗪工業化制備方法

在審

• 申請號: 201610720867.3
• 申請日: 2016-08-25
• 公開（公告）號: CN107778189A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 曾培安;何雄;吳健民;劉達
• 申請（專利權）人: 康普藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C227/04
• 分類號: C07C227/04;C07C229/64
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種美沙拉嗪工業化制備方法。

背景技術

美沙拉嗪( Mesalazine )，化學名為5-氨基水楊酸(5-ASA)，又叫馬沙拉嗪，用十治療輕、中度潰瘍性結腸炎及潰瘍性結腸炎的維持治療，對腸壁的炎癥有顯著的抑制作用。美沙拉嗪可以抑制能引起炎癥的前列腺素的合成和炎性介質白三烯的形成，從而對腸粘膜的炎癥起顯著抑制作用，對有炎癥的腸壁的結締組織效果更佳。目前，5-ASA被廣泛應用于臨床，己經成為治療炎癥性腸病((IBD)的首選藥物。在國外，對5-ASA成品藥的研究起步早，其在1981年就被美國作為治療潰瘍性結腸炎的特效藥，在1985年正式上市。截至到目前，國外己經有數十國家對其進行藥物學的研究和制備。但是，我國的研究起步晚，研究質量低，生產廠家少，生產技術相對與國外的水平也落后很多。

苯胺合成法：以苯胺為原料經重氮化反應生成氯化重氮苯(2)，隨后與水楊酸發生重氮耦合反應得甲基化得到2-羥基-5-苯偶氮基苯甲酸鈉((3)，再用硫代硫酸鈉脫去偶氮基得中間體(4)，最后用鹽酸將中間體(4)酸化得到產品：美沙拉嗪(1)，如下工藝路線所示，該工藝路線中的主要不足是：工藝路線較長和繁瑣，并且反應中使用的苯胺毒性較大，環境污染較大。

硝基還原法：該方法用水楊酸作為原料，用濃硝酸和硫酸的混酸使羥基的對位硝化，從而得到5-硝基水楊酸（5），然后采用金屬還原劑在鹽酸存在的酸性條件下使硝基還原成氨基，從而得到5-氨基水楊酸（1），如下工藝路線所示，該工藝路線中的主要不足是：在硝化過程中，會有不少的同分異構體產生，這樣同樣造成產物收率較低，同時中間過程產生的硝基化合物帶入最終產品，使得5-ASA產品中硝基化合物含量很難達到醫藥應用的要求。除此之外，反應中會用到金屬粉以及大量的鹽酸，這些物質的排放都會給環境造成污染，這些因素都在一定程度上制約了此方法的工業化生產。

Kolbe合成法：該路線以對氨基苯酚為起始原料，在一定的壓力和溫度，并且在催化劑、堿性的條件下，與二氧化碳進行羧化反應制得5-氨基水楊酸(1)，如下工藝路線所示，該工藝路線中的主要不足是：原料氨基苯酚有毒，分離提純要求嚴格，并且反應條件需要高壓，設備要求高，所用催化劑影響環境。

現有的合成路線有以下缺點：（1）以水楊酸為原料，進行硝化反應時會有不少的同分異構體產生，這樣同樣造成產物收率較低，同時中間過程產生的硝基化合物帶入最終產品，使得5-ASA產品中硝基化合物含量很難達到醫藥應用的要求；（2）整體路線過長、繁瑣，降低了產物的總產率，提高了合成成本；（3）使用了危險劇毒的試劑，對設備要求較高，不利于大規模生產。

發明內容

本發明的目的：（1）直接以2-氯-5-硝基苯甲酸為原料，較以水楊酸為原料的反應穩定，同時解決了以水楊酸為原料時，副反應較多，造成雜質帶入最終產品，使得5-ASA產品中硝基化合物含量很難達到醫藥要求的工藝缺陷；（2）通過工藝改進,簡化了合成路線、優化了后處理方式使之更適合于工業化生產,所得產品的收率較高,純度較好，達到了醫藥的要求；（3）常規的制備設備就能滿足生產需求，催化劑可重復利用，合成成本較低、反應條件溫和、沒有使用劇毒試劑、全過程綠色化生產。

為實現上述發明目的，本發明技術方案為：

本發明所述一種美沙拉嗪工業化制備方法，其特征在于，該制備方法為：1）以2-氯-5-硝基苯甲酸(I)為起始原料，加入堿，在一定的溫度下發生取代反應生成2-羥基-5-硝基苯甲酸（中間體II）；2）在一定的壓力和溫度，并且在催化劑、堿性的條件下，用雷尼鎳還原硝基即得成品美沙拉嗪。其中，步驟1）反應中的堿為：氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種；反應時的pH范圍為pH=8~11，優選為pH=9~10。步驟2）反應溫度為 100~150℃，優選為 120~140℃；

反應時間：5h~8h，優選為6h~7h。

本發明合成路線：

反應具體步驟如下：