[發明專利]布林佐胺及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201610703257.2
• 申請日: 2016-08-22
• 公開（公告）號: CN107759618B
• 公開（公告）日: 2020-06-30
• 發明（設計）人: 王健華;何一剛;魏彥君;邢艷平;趙天廠
• 申請（專利權）人: 威智醫藥有限公司;上海威智醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 胡美強;王衛彬

1.一種如化合物C所示的布林佐胺中間體的制備方法，其包括如下步驟：無水條件下，有機溶劑中，在三級胺存在的條件下，將化合物B與原酸酯類化合物于70～80℃下進行縮合反應，即可；其中，所述的原酸酯類化合物為原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯和原苯甲酸三甲酯中的一種或多種；

所述的原酸酯類化合物與所述的化合物B的摩爾比為1.5:1～3.0:1；

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為醇類、醚類、酯類、芳香烴類、鹵代烷烴類、腈類、DMSO和DMF中的一種或多種；

和/或，所述的有機溶劑與所述的化合物B的體積質量比為5～15mL/g；

和/或，所述的三級胺為三乙胺、二異丙基乙基胺、DBU和哌啶中的一種或多種；

和/或，所述的三級胺與所述的化合物B的摩爾比為5％～10％；

和/或，所述的原酸酯類化合物與所述的化合物B的摩爾比為1.6:1～1.8:1；

和/或，所述的縮合反應的溫度為75～80℃；

和/或，所述的縮合反應的后處理方法為將反應液濃縮得到所述的化合物C粗品，以直接進行下一步反應。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為腈類溶劑或醚類溶劑；

和/或，所述的有機溶劑與所述的化合物B的體積質量比為8～10mL/g；

和/或，所述的縮合反應的后處理方法為降溫至30～40℃后濃縮得到所述的化合物C粗品，以直接進行下一步反應。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，當所述的有機溶劑為腈類溶劑時，所述的腈類溶劑為乙腈。

5.一種布林佐胺的制備方法，其包括如下步驟：a)無水條件下，有機溶劑中，在三級胺存在的條件下，將化合物B與原酸酯類化合物于70～80℃下進行縮合反應，制得化合物C；其中，所述的原酸酯類化合物為原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯和原苯甲酸三甲酯中的一種或多種；b)無水條件下，在縛酸劑作用下，將化合物C與4-甲苯磺酰氯進行親核取代反應，制得化合物D；c)將化合物D與乙胺水溶液進行胺化反應，制得如式A所示的布林佐胺；

其中，所述的縮合反應的具體反應條件和參數如權利要求1或2所述。

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的縮合反應的反應液降溫至30～40℃后，濃縮得到所述的化合物C粗品，并繼續進行所述的步驟b)和c)中的反應，所述的胺化反應完全后，其后處理方式包括如下步驟：用濃鹽酸將反應體系酸化至pH為1～5，再以有機溶劑萃取；合并有機相后用稀鹽酸萃取；合并萃取水相，加堿調至pH為7～8，攪拌后將析出物過濾，烘干即可。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的胺化反應完全后的后處理前，先將胺化反應的反應體系中的乙胺蒸出，蒸餾濃縮至所述的反應體系與所述的化合物B的體積質量比為7～8mL/g，降溫至-5～0℃；

和/或，所述的濃鹽酸在20～30℃滴加；

和/或，所述的酸化的終點為pH為1～2；

和/或，所述的酸化結束后，補加0.1～0.4mL/g的濃鹽酸，并在20～30℃溫度下攪拌1～2h；所述的0.1～0.4mL/g為所述的濃鹽酸與所述的化合物B的體積質量比；

和/或，所述的有機溶劑為甲基叔丁基醚和/或乙酸乙酯；

和/或，所述的有機溶劑與所述的化合物B的體積質量比為5mL/g；

和/或，使用所述的有機溶劑萃取兩次；

和/或，所述的稀鹽酸的濃度為1～2N；

和/或，所述的稀鹽酸與所述的化合物B的體積質量比為2mL/g；

和/或，所述的加堿的方式為：加碳酸氫鈉固體調節pH值至5～6；加水、飽和碳酸氫鈉溶液調節pH值至7～8；其中，所述的水與所述的化合物B的體積質量比為3～6mL/g；所述的碳酸氫鈉固體和所述的飽和碳酸氫鈉溶液的用量以達到所需pH為準。