[發(fā)明專利]一種依度沙班的精致方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610695986.8
• 申請(qǐng)日: 2016-08-22
• 公開（公告）號(hào): CN107759617A
• 公開（公告）日: 2018-03-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 嚴(yán)潔;王志鳳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D513/04
• 分類號(hào): C07D513/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種依度沙班的精致方法。

背景技術(shù)

依度沙班，化學(xué)名：N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-((1S,2R,4S)-4-[(二 甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己 基)乙二酰胺，制劑中使用甲苯磺酸鹽。它是日本第一三共株式會(huì)社研制的小分子口服抗凝藥，為凝血因子X(FXa)抑制劑。凝血過程中，活化的凝血因子X (FXa)將凝血酶原(FII)激活成為凝血酶(FIIa)，促使纖維蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成為開發(fā)新一代抗凝藥物的主要靶點(diǎn)。

現(xiàn)有技術(shù)中公開了依度沙班的制備方法，如US7365205B2、CN1894238A等，然而上述方法仍存在操作工藝非常復(fù)雜、產(chǎn)品純度低，雜質(zhì)含量高等問題，因此這就迫切需要一種好的精致方法來精致依度沙班。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的雜質(zhì)含量較高，本發(fā)明提供一種依度沙班的精致方法，能有效地降低雜質(zhì)的含量，采用本發(fā)明方案取得了意想不到的效果，收率90％以上，純度(HPLC)達(dá)99.4595％，使雜質(zhì)減小0.1％左右。

本發(fā)明通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)，包括以下步驟：

(1)將依度沙班粗品加乙醇純水溶液，在30～50℃下攪拌溶解；

(2)室溫下將上述溶液用鹽酸調(diào)pH值為2～5，然后加入醚類和酮類體積比為1∶1～4的混合液，在溫度10℃～30℃攪拌析晶；

(3)過濾收集析出的依度沙班晶體，用步驟(2)中醚酮混合液洗滌，真空干燥得純凈的依度沙班晶體。

步驟(1)中依度沙班粗品∶乙醇純水溶液＝1g∶15～25ml，乙醇和純水的體積比為1∶3～5，攪拌溫度優(yōu)選35～45℃。

步驟（2）中優(yōu)選醚為乙醚、正丙醚、異丙醚和正丁醚中的一種或一種以上的混合液。酮優(yōu)選丙酮或丁酮；依度沙班∶醚酮混合液＝1g∶100～120ml，析晶溫度優(yōu)選15℃～25℃。析晶時(shí)間在1h～10h之間，優(yōu)選2h～6h。

步驟(3)中真空干燥溫度為30～40℃，真空度為-0.09～-0.1MPa，干燥時(shí)間20～30小時(shí)。

本發(fā)明的技術(shù)效果：本發(fā)明操作簡單，收率、純度高，能有效地降低雜質(zhì)的含量，使雜質(zhì)減小到0.1％左右。

具體實(shí)施方式

現(xiàn)通過以下實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，應(yīng)理解為這些實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。

實(shí)施例1

(1)將依度沙班粗品5.0g放入單口瓶中，加入80ml乙醇純水溶液(乙醇∶純水＝1∶3)，在45℃的條件下，攪拌溶解；

(2)然后加入600ml乙醚、丙酮混合液(乙醚∶丙酮＝1∶2.5)，溫度在20℃攪拌析晶2小時(shí)；

(3)過濾收集沉淀的依度沙班晶體，用100ml上述乙醚、丙酮混合液洗滌并在30℃條件下的烘箱中干燥，得到4.5g依度沙班晶體，收率90％，純度(HPLC)99.2％。

實(shí)施例2

(1)將依度沙班粗品5.0g放入單口瓶中，加入100ml乙醇純水溶液(乙醇∶純水＝1∶4)，在40℃的條件下，攪拌溶解；

(2)然后加入550ml乙醚、丙酮混合液(乙醚∶丙酮＝1∶1)，溫度在25℃攪拌析晶4小時(shí)；

(3)過濾收集沉淀的依度沙班晶體，用100ml上述乙醚、丙酮混合液洗滌并在30℃條件下的烘箱中干燥，得到4.6g依度沙班晶體，收率92％，純度(HPLC)99.4％。

實(shí)施例3

(1)將依度沙班粗品5.0g放入單口瓶中，加入120ml乙醇純水溶液(乙醇∶純水＝1∶3)，在35℃的條件下，攪拌溶解；

(2)然后加入500ml異丙醚、丙酮混合液(異丙醚∶丙酮＝1∶3)，溫度在30℃攪拌析晶5小時(shí)；

(3)過濾收集沉淀的依度沙班晶體，用100ml上述異丙醚、丙酮混合液洗滌并在30℃條件下的烘箱中干燥，得到4.55g依度沙班晶體，收率91％，純度(HPLC)99.2％。

實(shí)施例4

(1)將依度沙班粗品5.0g放入單口瓶中，加入110ml乙醇純水溶液(乙醇∶純水＝1∶3.5)，在40℃的條件下，攪拌溶解；

(2)然后加入520ml正丁醚、丁酮混合液(正丁醚∶丁酮＝1∶4)，溫度在20℃攪拌析晶6小時(shí)；

(3)過濾收集沉淀的依度沙班晶體，用100ml上述正丁醚、丁酮混合液洗滌并在30℃條件下的烘箱中干燥，得到4.53g依度沙班晶體，收率90.6％，純度(HPLC)99％。