[發明專利]一種托普司他對甲苯磺酸鹽的精制方法

有效

• 申請號: 201610688760.5
• 申請日: 2016-08-18
• 公開（公告）號: CN107759570B
• 公開（公告）日: 2019-09-03
• 發明（設計）人: 溫少鵬;呂志濤;宋文同;姚松芝
• 申請（專利權）人: 山東誠創醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 濟南克雷姆專利代理事務所(普通合伙) 37279
• 代理人: 張祥明

本發明公開了一種托普司他對甲苯磺酸鹽的精制方法，是將托普司他對甲苯磺酸鹽粗品加入到乙腈與水的混合溶劑中，加熱，攪拌溶解，之后靜置析晶，過濾，減壓干燥，即得托普司他對甲苯磺酸鹽精制品；其中，托普司他對甲苯磺酸鹽粗品、乙腈與水的質量體積比為1g：1～2mL：5～6mL。本發明不僅能完全除去主峰后極性較小的雜質，而且能很好地除去產物中的其他雜質，顯著提高了產品的液相純度和有效成分含量，使精制品純度達到99.8％以上，單雜均小于0.1％。

技術領域

本發明涉及一種精制方法，具體涉及一種托普司他對甲苯磺酸鹽的精制方法。屬于醫藥技術領域。

背景技術

托普司他，化學名：5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，是日本株式會社富士藥品公司開發的一種抑制黃嘌呤氧化酶，用于治療痛風、高尿酸血癥。

目前制備托普司他的主要步驟如下：

其中，式Ⅳ為托普司他對甲苯磺酸鹽，其脫去對甲苯磺酸鹽后即得式Ⅴ終產品托普司他。申請人發現，制備得到的托普司他，主峰后面有較多小雜質，這些雜質來源于式Ⅳ，因此，托普司他對甲苯磺酸鹽的質量直接影響到終產物托普司他的質量，托普司他對甲苯磺酸鹽的精制也就成為整個制備工藝中非常重要的一個環節。

專利申請CN1826335A公開了1,2,4-三唑化合物的制造方法及其中間體的制造方法，其中的實施例1～3即為式Ⅴ所示的托普司他的制備過程。其中公開了制備得到式Ⅳ托普司他對甲苯磺酸鹽粗品，之后在2-丁醇和水的混合溶劑中80℃條件下打漿1小時，然后堿洗環境下去除對甲苯磺酸鹽，得到終產品式Ⅴ托普司他。按照該方法純化后得到的托普司經液相檢測后發現，主峰后小雜質很難除去，申請人嘗試了繼續制備成對甲苯磺酸鹽，再重復去除鹽的方式進行精制，雜質無明顯降低。

申請人嘗試過各種溶劑組合進行托普司他對甲苯磺酸鹽的精制，在專利申請CN1826335A的基礎上，直接調整2-丁醇與水的體積比，或者將2-丁醇更換為甲醇、乙醇或異丙醇，醇與水的體積比調整為10：1、8：1、6：1、4：1、2：1、1：1、1：2、1：4、1：6、1：8或者1：10，之后進行液相檢測，均不能除去主峰后小雜質。

申請人在此基礎上，將醇類溶劑更換為丙酮，將其與水組合，體積比10：1、8：1、6：1、4：1、2：1、1：1、1：2、1：4、1：6、1：8或者1：10，精制后進行液相檢測，也不能除去主峰后小雜質。

發明內容

本發明的目的是為克服上述現有技術的不足，提供一種托普司他對甲苯磺酸鹽的精制方法。

為實現上述目的，本發明采用下述技術方案：

一種托普司他對甲苯磺酸鹽的精制方法，是將托普司他對甲苯磺酸鹽粗品加入到乙腈與水的混合溶劑中，加熱，攪拌溶解，之后靜置析晶，過濾，減壓干燥，即得托普司他對甲苯磺酸鹽精制品；其中，托普司他對甲苯磺酸鹽粗品、乙腈與水的質量體積比為1g：1～2mL：5～6mL。

優選的，加熱溫度為80～85℃。

優選的，靜置析晶的時間為4～5小時。

優選的，減壓干燥在45～50℃條件下進行。

本發明的有益效果：

本發明采用乙腈和水組成的混合溶劑，對托普司他對甲苯磺酸鹽粗品進行重結晶，不僅能完全除去主峰后極性較小的雜質，而且能很好地除去產物中的其他雜質，顯著提高了產品的液相純度和有效成分含量，使精制品純度達到99.8％以上，單雜均小于0.1％。

本發明雖然使用了二類溶劑乙腈，但其殘留量遠遠低于ICH指導原則的基本標準，符合藥物的安全性要求。