[發明專利]一種阿西美辛的制備方法

有效

• 申請號: 201610687351.3
• 申請日: 2016-08-19
• 公開（公告）號: CN106316921B
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發明（設計）人: 苗青;宋曉星;劉發光;盧印
• 申請（專利權）人: 河南東泰制藥有限公司
• 主分類號: C07D209/28
• 分類號: C07D209/28
• 代理公司: 鄭州立格知識產權代理有限公司 41126
• 代理人: 王暉

本發明涉及一種抗消炎鎮痛藥物的制備方法，特別涉及一種阿西美辛的制備方法，屬于化學制藥技術領域。本方法包括以下步驟：在醋酸內通入氯化氫制備醋酸及氯化氫酸解溶液，在上述酸解溶液中投入阿西美辛叔丁酯后恒溫攪拌，進行酸解反應，反應完畢后降溫、靜置結晶、過濾、頂洗、精制后得到成品阿西美辛。

技術領域

本發明涉及一種抗消炎鎮痛藥物的制備方法，特別涉及一種阿西美辛的制備方法，屬于化學制藥技術領域。

背景技術

阿西美辛，化學名稱為1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯，結構式為：

本品是一種非甾體類消炎鎮痛藥，其化學結構類似吲哚美辛，是吲哚美辛的前體藥，口服后在體內經代謝生成其吲哚美辛發揮作用。其特點是消化道副作用與吲哚美辛比較顯著減少。主要用于風濕性、類風濕性關節炎、骨關節炎，療效確切，臨床應用前景廣闊。被認為是新一代非甾體抗炎藥物中，提高抗炎效果和改善耐受性方面最好一個藥物。目前文獻報道的阿西美辛的制備方法，大多以吲哚美辛為起始原料，經酯化反應，制得帶有諸如叔丁基、芐基、吡喃基等保護基的阿西美辛酯，再經氫解或酸解脫酯得到阿西美辛。例如美國專利US3910952A公開了用4-甲氧基苯肼與4-氧化戊酸乙氧基芐酯經環合、酰化反應，制得阿西美辛芐酯，再經鈀碳催化氫解脫去芐基制得阿西美辛，此方法反應專一性好，可制得純度較高的產品，但氫化反應使用貴金屬鈀做催化劑，成本高，對工藝設備要求高，市場競爭力差，給大規模生產帶來困難。另一個美國專利US4600783公開了一種阿西美辛的制備方法，是以吲哚美辛為原料，在氯化芐基三乙胺催化的碳酸鉀堿性環境條件下，與氯乙酸叔丁酯經酯化反應，制得阿西美辛叔丁酯。采用諸如甲磺酸、苯磺酸、硫酸的方法酸解得到阿西美辛。此方法采用的磺酸類物質具有基因警示結構，產物中含有基因毒性雜質，藥理上副作用強，不宜采用。而且硫酸酸解的方法實際上得到的是阿西美辛和吲哚美辛的混合物，選擇性極差，且兩種物質難以分離，產品純度低。另一美國專利US4603210公開的一種制備阿西美辛的方法，是以吲哚美辛為原料，在氟化鉀和碳酸鈉堿性環境條件下，與氯乙酸叔丁酯經酯化反應，制得阿西美辛叔丁酯。再采用諸如三氟乙酸、甲酸酸解的方法得到阿西美辛。此方法中所用的三氟乙酸價格昂貴，不適于工業化生產，而且甲酸酸解的方法副產物較多，后處理繁復，收率低。綜合目前已有的文獻可以看出，阿西美辛叔丁酯制備容易、收率也較高。但酸解法脫去叔丁基時，各種現有的方法都很難得到較純的產品。當采用酸性較強的酸酸解時，得到的甚至是混合物。酸解法制取阿西美辛純度不高的主要原因，是阿西美辛叔丁酯酸解脫去叔丁基反應專一性差。阿西美辛叔丁酯具有兩個可以斷裂的烷氧基中心，即叔丁烷氧基和乙氧基。在酸性條件下，叔丁烷氧基較乙氧基更容易斷裂，得到阿西美辛。但乙氧基也可以斷裂，得到的產物卻是吲哚美辛。阿西美辛叔丁酯酸解反應受酸的種類、酸的濃度、反應溫度、酸解時間等因素影響很大，反應條件難以控制。因此，選擇適當的酸解劑、合理的溶劑系統和反應條件，是解決阿西美辛叔丁酯酸解選擇性的關鍵，也是決定叔丁酯酸解法制備阿西美辛產品質量的關鍵。

發明內容

本發明所提供的一種阿西美辛的制備方法，包括以下步驟：

步驟（1）：在醋酸內通入氯化氫制備氯化氫的醋酸溶液，所述氯化氫的醋酸溶液中氯化氫和醋酸的質量比為1：5至1：20；

步驟（2）：將步驟1制得的氯化氫的醋酸溶液作為酸解溶液，在所述酸解溶液中，加入三氯化磷或三氯化鋁做為催化劑，投入阿西美辛叔丁酯后恒溫攪拌，進行酸解反應，保持反應溫度兩小時以上；

步驟（3）：反應完畢后降溫、靜置結晶、過濾、頂洗得到粗品阿西美辛；

步驟（4）：粗品阿西美辛精制得到成品阿西美辛。