[發明專利]一類噁唑并吡啶季銨鹽類化合物、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201610674303.0
• 申請日: 2016-08-16
• 公開（公告）號: CN107759614B
• 公開（公告）日: 2023-01-24
• 發明（設計）人: 朱維良;李波;薛溯塑;李小龍;劉鵬;張勇;徐志建;蔡婷婷;陳凱先
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;C07D213/64;C07D215/227;C07D217/24;C07D213/74;C07D213/69;C07D213/82;A61P35/00;A61P25/00;A61P29/00;A61P3/10;A61P9/00
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

本發明涉及一種如式1所示的噁唑并吡啶季銨鹽類化合物、制備方法及其作為合成中間體的轉化應用。本發明提供的式1所示的噁唑并吡啶季銨鹽類化合物的制備方法主要包括由2?氧乙縮醛(或縮酮)基?(取代)吡啶類化合物在酸的作用下發生分子內環化反應制得；本發明提供的式1所示的噁唑并吡啶季銨鹽類化合物作為合成中間體的轉化應用主要包括其與不同的親核試劑反應獲得N?取代吡啶酮類化合物或者2?取代吡啶類化合物。

技術領域

本發明涉及有機化學及藥物化學領域，具體涉及可作為有機合成中間體及治療腫瘤或癌癥、糖尿病、心血管病、中樞神經系統疾病、抗菌消炎等的噁唑并吡啶季銨鹽類化合物、制備方法及其作為合成中間體的轉化應用。

背景技術

季銨鹽(四級銨鹽)為銨離子中的四個氫原子都被烴基取代而生成的化合物。其中四個烴基可以相同，也可以不同；陰離子多是鹵素負離子(F、Cl、Br、I)，也可是酸根(如HSO₄^-、RCOO^-等)。季銨鹽類化合物在醫藥、化工等領域都有著極其廣泛的應用，如用于殺菌劑、消毒劑、柔軟抗靜電劑、絮凝劑破乳劑、鉆井液、VES壓裂液、減阻劑、增稠劑、陰離子增效劑、相轉移催化劑等。

其中，噁唑季銨鹽是一種很重要的有機合成試劑，它可以發生1,3-偶極環加成反應(Albert Padwa,Edward M.Burgess,Henry L.Gingrich,David M.Roush.On theproblem of regioselectivity in the 1,3-dipolar cycloaddition reaction ofmunchnones and sydnones with acetylenic dipolarophiles.J.Org.Chem.1982,47)、可以用來制備氮雜卡賓化合物(Ung G,Mendoza-Espinosa D,Bertrand G.Ynamides:stableligand equivalents of unstable oxazol-4-ylidenes(novel mesoionic carbenes).Chem Commun(Camb).,2012,48,7088–7090)、(Zhang J,Fu J,Su X,Qin X,Zhao M,ShiM.Chem.Abnormal oxazol-4-ylidene and thiazol-4-ylidene rhodium complexes:synthesis,structure,and properties.Chem Commun(Camb).,2012,48,9625–9627)、可以用作制備藥物活性分子中間體(Pandey PS,Srinivasa Rao T.An efficient synthesisof N-3,4-diphenyl-5-(4-fluorophenyl)-2-isopropyl-1H-3-pyrrolecarboxamide,akey intermediate for atorvastatin synthesis.Bioorg Med Chem Lett.2004Jan5；14(1):129-31)等。吡啶季銨鹽除了本身是一種很重要的有機合成試劑，可以發生親核加成、Michael加成、1,3-偶極加成、親核取代和σ-遷移重排等反應(Osyanin VA,Osipov DV,Klimochkin YN.Reactions of o-quinone methides with pyridinium methylides:adiastereoselective synthesis of1,2-dihydronaphtho[2,1-b]furans and 2,3-dihydrobenzofurans.J Org Chem.2013Jun 7；78(11):5505-20)外，該類化合物還具有不同的生理活性，如甲基丙烯酰氧十二烷基溴吡啶(12-methacryloyloxydodecylpyridiniumbromide,MDPB)和氯化十六烷吡啶(Cetylpyridinium chloride,CPC)可以用于口腔消毒劑(Sreenivasan P1,Gaffar A.Antiplaque biocides and bacterial resistance:areview.J Clin Periodontol.2002Nov；29(11):965-74)；來自于海洋生物的3-烷基吡啶季銨鹽多聚物具有抗肺癌活性(Zovko A1,Viktorsson K,Lewensohn R,K,M,Xing H,Kem WR,Paleari L,Turk T.APS8,a polymeric alkylpyridinium salt blocksα7nAChR and induces apoptosis in non-small cell lung carcinoma.MarDrugs.2013Jul 16；11(7):2574-94)；來源于傳統中藥活性成分的鹽酸小檗堿，為異喹啉類生物堿，分子結構中具有吡啶季銨鹽片段，臨床廣泛用于治療腸炎菌痢等，現代研究表明，其還具有抗腫瘤、糖尿病、心血管病、中樞神經系統疾病等藥理作用(Singh IP,MahajanS.Berberine and its derivatives:a patent review(2009-2012).Expert Opin TherPat.2013,23(2):215-231)。