[發明專利]銅離子響應性的兩親性聚合物和作為抗腫瘤藥物和載體的應用

有效

• 申請號: 201610671666.9
• 申請日: 2016-08-15
• 公開（公告）號: CN106279582B
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發明（設計）人: 申有青;周永存
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F220/36;C08G65/334;A61K9/107;A61K31/704;A61K47/10;A61P35/00
• 代理公司: 杭州之江專利事務所(普通合伙)33216
• 代理人: 牛世靜

技術領域

本發明涉及兩親性藥物及其制備領域，具體涉及一種銅離子響應性的兩親性聚合物和作為抗腫瘤藥物的應用。

背景技術

8-羥基喹啉，其分子式為C₉H₇NO，分子量為145.16，CAS.NO:148-24-3，結構式如下：

被廣泛用于金屬的測定和分離，與許多離子(如Cu²⁺；Zn²⁺；Ca²⁺；Fe³⁺等)均有絡合作用。同時它也是鹵化喹啉類抗阿米巴藥物的中間體，包括喹碘仿、氯碘喹啉、雙碘喹啉等，這類藥物通過抑制腸內共生菌而發揮抗阿米巴作用，對阿米巴痢疾有效。Saverio Tardito等人(S.Tardito,A.Barilli,I.Bassanetti,M.Tegoni,O.Bussolati,R.Franchi-Gazzola,C.Mucchino,L.Marchio,J Med Chem 2012,55,10448.)的研究中得出，在與銅離子絡合后，8-羥基喹啉強烈地抑制腫瘤細胞的生長，其抑瘤的機制為不依賴于caspase活性的細胞死亡。許多臨床使用的藥物(如阿霉素、順鉑等)都是通過誘導腫瘤細胞caspase依賴性的凋亡從而產生抑瘤效果，而某些細胞株會積累含有抑制細胞凋亡途徑的突變從而獲得抗藥性，利用8-羥基喹啉銅作用于此類抗藥性細胞系，可以提高對抗藥性腫瘤的治療效果。同時，腫瘤組織中的銅元素含量較正常組織中更高，且銅元素在腫瘤中的富集與腫瘤的發展與轉移具有正相關性。因此，利用腫瘤內銅元素進行腫瘤的治療也具有發展潛力。但是，8-羥基喹啉本身代謝速度非常快，其與銅的絡合物的毒性很大，怎樣高效將其輸送到腫瘤部位是其作為抗腫瘤藥物的關鍵。

納米藥物具有廣闊的應用前景，其可以通過腫瘤的高通透性和滯留效應(即EPR效應)選擇性地在癌癥組織富集，達到有效殺死癌細胞而減少傷害正常組織的效果。目前，常用的制備納米藥物的方式包括通過脂質體、納米膠束等對藥物進行包埋以及通過鍵合物連接藥物。同時利用兩種方式來制備納米藥物可以給輸送多種藥物提供更簡便的選擇。

發明內容

本發明提供了一種銅離子響應性的兩親性聚合物及其制備方法。

本發明提供了一種銅離子響應性的兩親性聚合物在抗腫瘤中的應用。

本發明還提供了一種可自組裝形成膠束的銅離子響應性的兩親性聚合物在包埋阿霉素后(PEG-PHQMA/DOX)對抗藥性腫瘤的治療。

本發明利用銅離子催化斷裂的化學鍵連接8-羥基喹啉和可聚合雙鍵，與親水基團通過可控自由基聚合得到兩親性聚合物(PEG-PHQMA)。該聚合物形成的膠束在游離銅離子的催化作用下可以快速釋放出8-羥基喹啉銅絡合物，同時造成膠束的破裂，釋放出包埋的阿霉素，同時發揮抗癌活性。

一種銅離子響應性的兩親性聚合物，是由含有8-羥基喹啉的可聚合單體與含親水基團的大分子引發劑通過聚合而成的。

作為優選，所述8-羥基喹啉上8位的羥基通過可斷裂化學鍵碳酸酯鍵與甲基丙烯酸羥乙酯的羥基連接而成。

作為優選，所述的銅離子響應性的兩親性聚合物為如下式Ⅰ所示結構的化合物：

式(I)中，所述的聚乙二醇的鏈段的分子量為2000-10000；n＝10-300。

一種銅離子響應性的兩親性聚合物，所述兩親性聚合物結構如下：

上式中，R₁為C10～18的長鏈烷烴；所述的聚乙二醇的鏈段的分子量為2000-10000，優選為2000-5000；n＝10-300。

作為優選，R₁為-C₁₂H₂₅。作為進一步優選，所述R₁為C12直鏈烷烴。

一種銅離子響應性的兩親性聚合物的制備方法，包括：

(a)利用三光氣和甲基丙烯酸羥乙酯合成氯甲酸酯為端基的甲基丙烯酸羥乙酯；

(b)步驟(a)合成的產物與8-羥基喹啉反應，合成含8-羥基喹啉的可聚合單體；

(c)R₁SH與二硫化碳和2-溴代異丁酸反應得到含長鏈硫醇的鏈轉移劑；

(d)步驟(c)中合成的含長鏈硫醇的鏈轉移劑和聚乙二醇單甲醚反應得到大分子鏈轉移劑；