[發明專利]一種具有Wnt信號通路抑制活性的氨基五元雜環化合物及其應用

有效

• 申請號: 201610670828.7
• 申請日: 2016-08-16
• 公開（公告）號: CN107759584B
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: 張小虎
• 申請（專利權）人: 蘇州云軒醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;C07D471/04;A61K31/444;A61K31/4709;A61K31/541;A61P35/00
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 王玉國

1.一種具有Wnt信號通路抑制活性的氨基五元雜環化合物，及其藥學上可接受的鹽，具有通式I-a或I-b的結構：

其中，

L為化學鍵；

結構的基團為

U選自未被取代或被1-3個R¹⁵基團取代的下列基團中的任一種：

；Z為或者Z選自未被取代或被1-3個R⁶基團取代的下列基團中的任一種：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰各自獨立地選自N或CR⁵；

R¹、R²、R³各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基；

R⁵、R⁶分別獨立地選自氫原子、鹵代基、氰基、羥基、氨基、C_1-6烷氧基、未被取代或被1-3個鹵素取代的C_1-6烷基；所述R¹⁵選自氫原子、鹵代基、氰基、羥基、氨基、C_1-6烷氧基、C_3-5環烷基、未被取代或被1-3個鹵素取代的C_1-6烷基。

2.根據權利要求1所述的具有Wnt信號通路抑制活性的氨基五元雜環化合物，及其藥學上可接受的鹽，具有通式I-c的結構：

其中，

R¹為氫原子；

R²為氫原子或甲基；

R³為氫原子或甲基。

3.一種具有Wnt信號通路抑制活性的氨基五元雜環化合物，及其藥學上可接受的鹽，選自下列化合物的任一種：

4.一種藥物組合物，其包含權利要求1-3任一項所述的具有Wnt信號通路抑制活性的氨基五元雜環化合物或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的載體；

或者，其為權利要求1-3任一項所述的具有Wnt信號通路抑制活性的氨基五元雜環化合物與免疫檢查點抑制劑中的一種或幾種的組合進行聯合應用得到的組合物，所述免疫檢查點包括PD-1、PD-L1和CTLA-4中的一種或幾種的組合。

5.權利要求1-3任一項所述具有Wnt信號通路抑制活性的氨基五元雜環化合物，及其藥學上可接受的鹽，或者權利要求4所述的藥物組合物，在制備治療或預防Wnt信號通路異常的病癥的藥物中的應用；所述Wnt信號通路異常的病癥選自乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、頭頸鱗狀上皮癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、硬纖維瘤、黑色素瘤、前列腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、宮頸癌、食管癌、胃癌、骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性和非進行性貧血、自發性或原發性血小板增多癥、特發性骨髓纖維化、肺纖維化、腎臟纖維化、肝纖維化、肝硬化、糖尿病性視網膜病、巨球蛋白血癥、急性白血病、慢性白血病、淋巴性白血病、髓性白血病、骨髓增生異常綜合癥、骨髓增殖性病癥、腦瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、許旺細胞瘤、原發性神經外胚瘤、垂體瘤、寄生蟲病、血吸蟲病和瘧疾中的一種病癥或幾種病癥的組合。