[發明專利]一種pH響應/膜粘附性兩親性嵌段共聚物及其制備方法

有效

• 申請號: 201610659104.2
• 申請日: 2016-08-04
• 公開（公告）號: CN106279581B
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發明（設計）人: 吳志民;胡文堯;劉躍進;謝堅韌
• 申請（專利權）人: 湘潭大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F220/18;C08F220/14;C08F220/34;C08F8/00;C08J3/00;A61K9/107;A61K47/32;A61K47/18
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本發明公開了一種pH響應/膜粘附性雙功能兩親性嵌段共聚物及其制備方法，以等電點(pKa)為5.0～6.5的甲基丙烯酸或丙烯酸作為pH響應單體，以pH不敏感親水性的甲基丙烯酸氨乙基酯作為膜粘附性單體，采用電子轉移活化劑再生?原子轉移自由基活性聚合方法(ARGET ATRP)，先制備pH響應單體與疏水單體的嵌段共聚物，并以此作為大分子引發劑，再對膜粘附性單體甲基丙烯酸氨乙基酯進行ARGETATRP聚合，最后經過酸解反應，制得pH響應/膜粘附性兩親性嵌段共聚物。該嵌段共聚物能夠在水溶液中自組裝形成核?殼結構膠束，膠束具有較好pH敏感性和膜粘附性、較低臨界膠束濃度，較小膠束粒徑，可用于多肽或蛋白類藥物口服治療應用的藥物傳輸體系。

技術領域

本發明涉及生物醫藥功能高分子聚合物材料領域，具體涉及一種具有pH敏感性和膜粘附性的兩親性嵌段共聚物及其制法。

背景技術

口服給藥具有使用方便、費用相對便宜、病人順應性好等諸多優點，是一種更容易被病人接受的常規治療方式。但是，口服給藥過程受很多因素限制，導致藥物在胃腸道中的生物利用度低，尤其是多數多肽類和蛋白類藥物(如胰島素)，由于這類藥物分子量較大、脂溶性較差，生物膜通透性低，而且胃腸道內存在大量肽水解酶和蛋白水解酶，藥物口服容易發生首過效應而被分解消化，因而多肽和蛋白類藥物的口服治療應用仍然面臨巨大挑戰。

嵌段聚合物是由兩種或兩種以上不同性質的聚合物鏈段連接而成的特殊聚合物，嵌段聚合物的分子組成可以根據自身需求而自由設計，使聚合物同時兼具多種優異性能。兩親性嵌段共聚物能夠在水溶液中自組裝形成具有核-殼結構的聚合物膠束，聚合物膠束具有較小的粒徑，較低的臨界膠束濃度，較大的藥物增溶空間，結構穩定性較好等優點，將其用于口服給藥載體，不僅能為藥物包載提供一定體積的穩定空間，并且作為一個特殊的傳輸工具直接把藥物送到特定的組織或器官，發揮藥理作用。

含pH敏感性單體的兩親性聚合物膠束作為口服藥物載體，可以根據環境pH值的不同來控制藥物釋放速率，pH敏感聚合物一般含有可離子化的基團，隨著pH值的不同，可離子化基團的離子化能力發生改變，當達到其等電點(pKa)時，這種變化非常明顯，比如聚甲基丙烯酸(PMAA)、聚丙烯酸(PAA)等含有羧基酸的聚合物，其pKa值為5.0～6.5，當環境pH值小于pKa值時，羧基去離子化，大于pKa值時，羧基發生解離親水性增加；而人體胃腸道pH值存在較大差異，人體胃部環境pH值為1.0～2.5，人體腸道環境pH值為5.1～7.8，這類pH響應聚合物膠束可保持其結構在胃部環境中穩定，減少藥物在胃部的釋放，當到達腸道部位時，膠束結構發生改變，藥物慢慢地被釋放出來，因此可用于腸道藥物釋放的輸送體系。由于小腸上皮細胞膜粘附層帶負電荷，帶正電荷的聚合物膠束可與其相互作用，使膠束緊密地粘附在膜粘附層，延長膠束在腸道的停留時間，促進藥物的完全釋放，同時膠束表面正電荷還有利于打開細胞緊密連接，促進藥物吸收，提高藥物生物利用度[HsuL.W，Ho Y.C，ChuangE.Y，Effects of pH on molecular mechanisms of chitosan-integrin interactionsand resulting tight-junction disruptions，Biomaterials，2013，34(3)：784-793]。