[發(fā)明專利]一種喜樹堿膦酸酯類化合物、其制備方法及應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610658549.9
• 申請日: 2016-08-12
• 公開（公告）號: CN106279286B
• 公開（公告）日: 2018-11-30
• 發(fā)明（設計）人: 徐傳瑞;劉映前;李斌;趙曉博;陳玉媛;張娜;張健;成丕樂;尤佳;薛慧穎
• 申請（專利權(quán)）人: 華中科技大學
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P35/00
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 胡星馳

本發(fā)明公開了一種喜樹堿膦酸酯類化合物，以及這種化合物的制備方法和其在制備抗腫瘤藥物中的用途。經(jīng)細胞毒活性測試證明，本發(fā)明所述的該類化合物具有較好的細胞毒活性，且所有化合物的抗腫瘤活性高于臨床對照藥物伊立替康，可用于制備抗腫瘤藥物。本發(fā)明制備工藝簡單、原料廉價易得，產(chǎn)品純度高。

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，更具體地，涉及一種喜樹堿膦酸酯類化合物、其制備方法及應用。

背景技術

喜樹堿是Wall等于1966年首先從中國特有的珙桐科植物喜樹(camptothecaacuminata)中分離得到的一種具有顯著細胞毒活性的喹啉類生物堿(J.Nat.Prod.2004,67,129-135)，對骨癌、肝癌、膀胱癌和白血病等多種惡性腫瘤表現(xiàn)出較好的抑制作用，但在臨床使用時發(fā)現(xiàn)，喜樹堿在發(fā)揮其抗腫瘤活性時會產(chǎn)生骨髓抑制、嘔吐和腹瀉等較嚴重的副作用，同時因其分子結(jié)構(gòu)中喹啉環(huán)上氮的特殊堿性而水溶性較差，不能直接人體非腸道給藥。為進一步改善其水溶性和降低其毒副作用，20世紀70年代初期對喜樹堿的水溶性鈉鹽進行了Ⅰ期臨床試驗，雖然觀察到了一定的抗癌活性和大大提高了該類藥物的水溶性，卻因其嚴重而且不可預見的毒副作用使得進一步臨床試驗中斷。近年來，國內(nèi)外研究者對喜樹堿類藥物進行了系統(tǒng)深入的研究，其中以其為先導衍生合成的多個活性化合物如伊立替康、拓撲替康、9-氨基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、DX-8951f、GG-211、BNP-1350、 ST-1481和CKD-602等已被FDA批準上市或處于臨床研究階段(①Bioorg. Med.Chem.2004,12,1585–1604；②Phytochem.2004,65,2735–2749)。但由于喜樹堿類衍生物結(jié)構(gòu)中具有抗腫瘤活性的內(nèi)酯環(huán)(E環(huán))在人體內(nèi)生理條件下容易水解開環(huán)，造成抗腫瘤活性降低。且實驗證明，在血漿中內(nèi)酯環(huán)形式與開環(huán)形式存在平衡，內(nèi)酯環(huán)形式的濃度和藥物療效存在正比關系。而開環(huán)形式是導致不良反應的原因所在，如引起骨髓抑制、嘔吐、腹瀉和血尿等((1)藥學學報.2003,38,715–720；(2)J.Org.Chem.,2000,65, 4601-4606。)。因此對E環(huán)-20位的結(jié)構(gòu)修飾和改造，提高內(nèi)酯環(huán)形式在人血漿中的比例以期提高該類化合物的活性并減小毒性，成為目前研發(fā)喜樹堿類藥物的主要研究課題之一。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術的以上缺陷或改進需求，本發(fā)明提供了一種喜樹堿膦酸酯類化合物、其制備方法及應用，其目的在于通過以喜樹堿構(gòu)效關系研究為指導，將喜樹堿20位羥基進行修飾形成酯鍵，提高內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性，由此解決現(xiàn)有喜樹堿衍生物作為抗腫瘤藥物的活性低、毒副作用大的技術問題。

為實現(xiàn)上述目的，按照本發(fā)明的一個方面，提供了一種喜樹堿膦酸酯類化合物，其具有式(I)的結(jié)構(gòu)：

其中，R₁和R₂各自獨立地為直鏈烷基、支鏈烷基、芳基或雜芳基，n為1 或3。

優(yōu)選地，所述R₁和R₂各自獨立地為C₁-C₁₂的烷基。

優(yōu)選地，所述R₁和R₂各自獨立地為C₁-C₇的烷基。

優(yōu)選地，所述R₁為2-丙基、異丁基、芐基或2-甲基丙基；所述R₂為甲基、乙基或苯基。

按照本發(fā)明的另一個方面，提供了所述喜樹堿膦酸酯類化合物的制備方法，所述喜樹堿膦酸酯類化合物是由喜樹堿氨基酸酯與甲醛和亞磷酸二乙酯反應得到。