[發明專利]一種制備3?溴?5?氯?1,8?二氮雜萘的方法

在審

• 申請號: 201610652906.0
• 申請日: 2016-08-10
• 公開（公告）號: CN107722001A
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種重要醫藥中間體的制備方法，特別涉及化合物3-溴-5-氯-1,8-二氮雜萘及其合成方法。

技術背景

化合物3-溴-5-氯-1,8-二氮雜萘的結構式為：

該化合物是合成萘啶類衍生物的重要中間體。萘啶衍生物通過消耗ATP的蛋白質如激酶進行的信號傳導的抑制、調節和/或調控其作用。結合ATP并利用其能量來改變構象、使底物磷酸化和啟動信號級聯放大的蛋白質已知來自許多類型，如激酶、磷酸酶、侶伴蛋白或異構酶。使用特定的工具和技術可以富集ATP-結合蛋白。作為癌癥標志物的機理部分，Ser/Thr激酶和受體酪氨酸激酶是細胞信號傳導中必需的磷酸化酶。細胞周期、存活、增值和細胞死亡是由細胞信號傳導所調節的細胞過程，以允許組織生長、再生和處于內穩態或退化。因此，一些激酶是哺乳動物治療的靈敏靶標。在不同的作為人激酶組的組成部分的激酶系列中，受體酪氨酸KDR可以刺激內皮細胞存活和增殖，條件是被VEGF胞外連接。然后，配體結合可以導致胞內磷酸化事件、即信號級聯放大，最終導致增殖。

目前，未見有其他專利文獻報道該化合物及其合成方法。

發明內容

本發明公開了一種3-溴-5-氯-1,8-二氮雜萘的合成方法，以5-溴-2-氨基吡啶為起始原料，經過成環、氯化、還原三步反應得到3-溴-5-氯-1,8-二氮雜萘，該化合物是合成萘啶衍生物的重要中間體。合成步驟如下：

(1)以5-溴-2-氨基吡啶為起始原料，與丙二酸二乙酯反應得到2，

(2)把2與氯化劑反應，得到3；

(3)把3進行還原，得到4

在一優選的實施方式中，所述的合成化合物2的反應所用的環化試劑選自丙二酸二乙酯；所述的氯化反應合成化合物3所用的氯化劑選自三氯氧磷；所述的還原反應合成化合物4所用的還原劑選自Pd/C-氫氣。

在另一優選的實施方式中，其特征在于,所述的合成化合物2的反應所用溶劑選自四氫呋喃；所述的氯化反應合成化合物3所用的溶劑選自三氯氧磷；所述的還原反應合成化合物4所用的溶劑選自甲醇。

在再一優選的實施方式中，其特征在于,所述的合成化合物2的反應溫度是溶劑的回流溫度；所述的氯化反應合成化合物3所用的反應溫度是溶劑的回流溫度；所述的還原反應合成化合物4的反應溫度是室溫。

本發明涉及3-溴-5-氯-1,8-二氮雜萘及其合成方法，該化合物是合成合成萘啶衍生物的重要中間體，目前沒有其他相關專利文獻報道。

下面通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。

具體實施例方式

實施例1

(1)6-溴-1,8-二氮雜萘-2,4-二醇的合成

把30g的5-溴-2-氨基吡啶、24ml丙二酸二乙酯加入到160ml四氫呋喃中，攪拌，加熱，回流4小時，冷卻，減壓濃縮，剩余物用層析柱分離得到37g產物。

(2)6-溴-2,4-二氯-1,8-二氮雜萘的合成

把第一步所得產物35g溶于200ml三氯氧磷，加熱回流，反應12小時，把反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗三遍，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，剩余物用層析柱分離得到產物18g油狀物。

(3)3-溴-5-氯-1,8-二氮雜萘的合成

把15g 6-溴-2,4-二氯-1,8-二氮雜萘加入到200ml甲醇中，加入3g 10％Pd/C，通入氫氣，室溫反應2小時，過濾，收集濾液，濃縮，剩余物用層析柱分離得到產物7.8g。