[發(fā)明專利]一種新型吲哚并吡咯類化合物、制備方法及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610650340.8
• 申請日: 2016-08-10
• 公開（公告）號: CN106279183B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發(fā)明（設計）人: 白紅進;周新萍;許世勛;曾紅;鄭紹軍;張繼文
• 申請（專利權）人: 塔里木大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A01N43/90;A01P3/00;A01P1/00
• 代理公司: 北京冠榆知識產(chǎn)權代理事務所(特殊普通合伙) 11666
• 代理人: 朱亞琦

本發(fā)明公開一種新型吲哚并吡咯類化合物、制備方法及其用途，包括如下制備步驟：(1)合成氧化吲哚?3?乙腈；(2)合成1,3?乙基、1,3?正丙基/異丙基或1,3?芐基取代氧化吲哚?3?乙腈；(3)合成吲哚并吡咯骨架；(4)合成1,3?烴基取代半蠟梅堿類似物。本發(fā)明以吲哚?3?乙腈為原料經(jīng)過幾步反應得到半蠟梅堿的關鍵骨架吲哚并吡咯，然后在該骨架的N?H位進行酰化反應，制備出一系列新型吲哚并吡咯類化合物，大大簡化了分子結構和合成難度，并且新合成的吲哚并吡咯類化合物具有良好的抑菌活性和抗菌譜。

技術領域

本發(fā)明涉及抗菌藥物制備領域。更具體地，涉及一種新型吲哚并吡咯類化合物、制備方法及其用途。

背景技術

蠟梅(Chimonanthus praecox(Linn.)Link)，又稱臘梅，為蠟梅科(Calycanthaceae)蠟梅屬(Chimonanthus Lindley)落葉灌木，是我國特有的植物。臘梅栽培歷史悠久，文化豐富，是我國名貴的觀賞花卉，現(xiàn)已廣泛地被運用于食品、醫(yī)藥、工業(yè)等諸多產(chǎn)業(yè)中。

蠟梅堿是從蠟梅植物中提取分離出來的一種二聚吡咯并吲哚類的生物堿，主要是從蠟梅科蠟梅屬植物和夏蠟梅屬植物(Calycanthus floridus L.)中，衛(wèi)矛科(Celastroideae)膝柄木屬植物(Bhesa)，茜草科(Rubiaceae)九節(jié)屬(Psychotria)植物中，奇子樹科(Idiospermaceae)奇子樹屬植物奇子樹(Idiospermum)中，以及哥倫比亞毒蛙(Phyllobates terribilis)皮膚中提取、分離出來的具有降壓、止咳、鎮(zhèn)痛、殺菌、抗癌、抗病毒等多種生物活性的生物堿類天然產(chǎn)物。

二十世紀50-60年代以后，蠟梅堿的研究引起了人們的普遍關注。最早關于蠟梅堿的分離報道是天然產(chǎn)物蠟梅堿1(Folicanthine)的發(fā)現(xiàn)，它是從澳大利亞夏蠟梅中分離出來的。隨后人們對蠟梅生物堿的提取分離與結構鑒定進行了深入系統(tǒng)地研究，先后分離出了10余種臘梅堿類化合物，主要的臘梅堿見 圖2。現(xiàn)代藥理活性研究表明蠟梅的主要藥用成分是吲哚并吡咯類生物堿，主要有鎮(zhèn)痛、止咳、殺菌、抗腫瘤、細胞毒性、降血壓、神經(jīng)抑制和興奮功效、Ca²⁺拮抗作用和抗組胺等藥理活性，因此引起了國內(nèi)外眾多藥物學家和化學家的關注，對臘梅堿進行了全合成研究。

蠟梅堿在生物堿家族中有著非常重要的地位。從蠟梅堿的結構中可以看出，它們有六氫吡咯并吲哚的結構骨架，它們通過二聚偶聯(lián)或者多聚偶聯(lián)反應得到不同類型的蠟梅堿。而六氫吡咯并吲哚骨架，通過逆合成分析可以看出，它都是以吲哚或其衍生物、色胺或其衍生物通過多步反應來構建而成的。由于該類化合物結構獨特，合成難度大，因此在合成上主要有以下兩個難點：(1)兩分子或多個分子的3,3'和3,7'位的連接；(2)通過季碳中心來連接3位或者3'位時，該類化合物立體構型選擇性較差。

關于半蠟梅堿的關鍵骨架吡咯并吲哚結構的合成有大量文獻報道，而它們都是以吲哚或其衍生物和色胺或其衍生物為原料合成的，但到目前為止，還未見針對農(nóng)用殺菌劑研發(fā)為目標的基于蠟梅堿半骨架類衍生物的合成與農(nóng)用抑菌活性研究報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的在于提供一種新型吲哚并吡咯類化合物，合成步驟簡單，合成一系列具有以半臘梅堿骨架結構為先導，具有抗菌活性的半臘梅堿類似物。

為達到上述目的，本發(fā)明采用下述技術方案：

一種新型吲哚并吡咯類化合物，具有式(I)所示的化學結構：

結構式(I)中：取代基R₁和R₂為乙基、正/異丙基或芐基；R₃為氧代烷基或酰基。

上述結構式(I)中：對應的取代基如下a₁-a₄,b₁-b₄：