[發明專利]介孔二氧化硅?甲氨蝶呤?米托蒽醌納米粒,其制備，活性及應用

在審

• 申請號: 201610638273.8
• 申請日: 2016-08-05
• 公開（公告）號: CN107684627A
• 公開（公告）日: 2018-02-13
• 發明（設計）人: 彭師奇;趙明;王玉記;宋寧
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: A61K47/52
• 分類號: A61K47/52;A61K47/69;A61K31/519;A61K9/14;A61K47/04;A61P35/00;A61K31/136
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙)11598
• 代理人: 余光軍,霍雪梅

發明領域

本發明涉及一種介孔二氧化硅-甲氨蝶呤(MTX)/米托蒽醌(MIT)納米粒(MSNN-MTX/MIT)。涉及它的制備方法，即在介孔二氧化硅納米粒表面修飾氨基制備氨基功能化的介孔二氧化硅納米粒(MSNN)，接著MSNN的氨基和MTX共價結合形成了甲氨蝶呤-氨基修飾的介孔二氧化硅納米粒(MSNN-MTX)，最后往MSNN-MTX的納米孔道加載米托蒽醌，制得納米級別的介孔二氧化硅-甲氨蝶呤/米托蒽醌納米粒(MSNN-MTX/MIT)。涉及它的抗腫瘤作用。與常規MTX和MIT聯合應用相比，MSNN-MTX/MIT顯著延長S180小鼠的生存時間，提高了療效并降低了全身毒性反應。因而本發明公開了MSNN-MTX/MIT在制備MTX與MIT聯用的抗腫瘤藥物中的應用。本發明的MSNN-MTX/MIT有良好的臨床應用前景。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

甲氨蝶呤和米托蒽醌都是臨床一線抗腫瘤藥物。嚴重的不良反應限制了它們的治療效果。為了提高甲氨蝶呤或米托蒽醌治療的癌癥病人的生存率和治愈率并降低全身毒性反應，設計了多種聯合化療方案。例如米托蒽醌加甲氨蝶呤加絲裂霉素C繼順鉑加吉西他濱治療晚期惡性胸膜間皮瘤、米托蒽醌加甲氨蝶呤加絲裂霉素C治療晚期乳腺癌、米托蒽醌加環磷酰胺加甲氨蝶呤加5-氟尿嘧啶加潑尼松治療晚期乳腺癌、甲氨蝶呤加米托蒽醌加葉酸加甲基強的松龍加長春新堿加粒細胞酸治療急性淋巴細胞白血病、卡莫司汀加阿霉素加依托泊苷加長春新堿加環磷酰胺加米托蒽醌加阿糖胞苷加甲氨蝶呤加甲酰四氫葉酸治療非霍奇金淋巴瘤和米托蒽醌加甲氨蝶呤加亞葉酸鈣治療局部晚期或轉移性膀胱移行細胞癌。此外，與甲氨蝶呤加米托蒽醌的相關聯合應用也被用來減少其他抗腫瘤藥物的毒性。例如甲氨蝶呤加米托蒽醌加絲裂霉素C用來減輕以阿霉素為基礎的治療方案的惡心、嘔吐、脫發和心臟毒性反應。然而，與常規MTX加MIT組合形式類似，上述聯合化療方案仍然沒有提高癌癥病人的生存期、治愈率和毒性反應。可見,發明甲氨蝶呤加米托蒽醌的新型聯合抗腫瘤劑型具有臨床重要性。

發明人認識到，將藥物載入遞送載體后常常可以降低毒性反應。為此，發明人進行了長期探索。發明人發現，用氨基修飾介孔二氧化硅納米粒表面制得氨基化介孔二氧化硅納米粒(MSNN)之后，便可將MSNN的氨基和甲氨蝶呤(MTX)共價結合，形成甲氨蝶呤共價修飾的MSNN的納米粒(MSNN-MTX)。MSNN-MTX納米粒表面有無數孔，往這些孔中加載米托蒽醌(MIT)便可制得加載MIT的MSNN-MTX納米粒(MSNN-MTX/MIT)。發明人還發現，在荷S180瘤的小鼠模型上，由MSNN-MTX/MIT代表的聯合治療比甲氨蝶呤加米托蒽醌的常規聯合治療有三個優越性。第一個優越性是，MSNN-MTX/MIT可明顯提高S180小鼠的生存期，而甲氨蝶呤加米托蒽醌的常規聯合治療不能。第二個優越性是，MSNN-MTX/MIT可明顯提高S180小鼠的治愈率，而甲氨蝶呤加米托蒽醌的常規聯合治療不能。第三個優越性是，MSNN-MTX/MIT可明顯降低S180小鼠的全身毒性，而甲氨蝶呤加米托蒽醌的常規聯合治療不能。根據這些發現,發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供MSNN-MTX/MIT。

本發明的第二個內容是提供制備MSNN-MTX/MIT的方法,該方法包括:

(1)從十六烷基三甲基溴化銨、正硅酸四乙酯和3-氨丙基三甲氧基硅烷制備MSNN；

(2)甲氨蝶呤(MTX)和MSNN偶聯制備MSNN-MTX；

(3)用MSNN-MTX包載MIT制備MSNN-MTX/MIT。

本發明的第三個內容是表征MSNN-MTX/MIT的納米結構。

本發明的第四個內容是在S180小鼠模型上測定MSNN-MTX/MIT的抗腫瘤活性、生存時間和全身毒性反應。

附圖說明

圖1 S180荷瘤小鼠用CMCNa,MTX/MIT和MSNN-MTX/MIT治療7天并觀察13天的生存率。

圖2 S180荷瘤小鼠用CMCNa,MTX/MIT和MSNN-MTX/MIT治療后的腫瘤體積,n＝12。

圖3 S180荷瘤小鼠用CMCNa和MSNN-MTX/MIT治療后的瘤重,n＝12。

圖4 CMCNa和MSNN-MTX/MIT治療小鼠的血漿ALT,AST和Cr水平。