[發(fā)明專利]阿霉素-RGDS,其合成,活性和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610634579.6
• 申請日: 2016-08-05
• 公開（公告）號: CN107686508B
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭師奇;趙明;吳建輝;王玉記;馬海萍
• 申請（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07K5/11
• 分類號: C07K5/11;C07K1/06;C07K1/02;A61K38/07;A61P35/00
• 代理公司: 北京思元知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍;霍雪梅

本發(fā)明公開了下式的以戊二酰為連接臂將RGDS與阿霉素的14位OH構(gòu)成的化合物(簡稱阿霉素?RGDS)，公開了阿霉素?RGDS的制備方法，公開了它的體內(nèi)抗S180腫瘤活性，公開了它的抗Lewis肺癌轉(zhuǎn)移活性，公開了它對Lewis原位腫瘤生長的抑制作用，公開了它對治療小鼠生存狀態(tài)和臟器安全性比阿霉素的優(yōu)越性。因而本發(fā)明公開了它在制備抗腫瘤和抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及以戊二酰為連接臂將RGDS與阿霉素的14位OH構(gòu)成的化合物(簡稱阿霉素-RGDS)，涉及它的制備方法，涉及它的體內(nèi)抗S180腫瘤活性，涉及它的抗Lewis肺癌轉(zhuǎn)移活性，涉及它對Lewis原位腫瘤生長的抑制作用，涉及它對治療小鼠生存狀態(tài)和臟器安全性比阿霉素的優(yōu)越性。因而本發(fā)明涉及它在制備抗腫瘤和抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康,惡性腫瘤的死亡率僅次于心腦血管疾病,在所有疾病中居第二位。惡性腫瘤患者大都伴隨癌轉(zhuǎn)移。癌轉(zhuǎn)移，尤其是癌的肺轉(zhuǎn)移使腫瘤患者面臨更為惡劣的預(yù)后。發(fā)明同時(shí)具有抗腫瘤和抗癌轉(zhuǎn)移作用的藥物，是新藥發(fā)明的前沿課題。眾所周知，臨床上阿霉素廣泛用于治療多種實(shí)體瘤和血液腫瘤的。可是，阿霉素的肝毒性、腎毒性和心臟毒性嚴(yán)重影響阿霉素的臨床療效。曾經(jīng)采取各種各樣的化學(xué)修飾，企圖降低阿霉素的肝毒性、腎毒性和心臟毒性。不過，成效甚微。例如有的專利將賴氨酸的羧基和氨基分別連接阿霉素的3位氨基和膽酸的羧基。可是這個(gè)專利沒有公開在動物模型上這種連接方式在抗腫瘤活性、抗炎活性和毒性方面有什么優(yōu)勢。為了確認(rèn)這種連接是否合理，發(fā)明人按照它的連接方式制備了賴氨酸的羧基和氨基分別連接阿霉素的3位氨基和膽酸的羧基的化合物。雖然在細(xì)胞模型上發(fā)明人重復(fù)出了該專利公開的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性，但是在S180小鼠腫瘤模型和耳腫脹炎癥小鼠模型上賴氨酸的羧基和氨基分別連接阿霉素的3位氨基和膽酸的羧基的化合物確實(shí)沒有任何活性。此外，至今沒有對阿霉素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾導(dǎo)致抗腫瘤轉(zhuǎn)移的報(bào)道。為了發(fā)明具有抗腫瘤作用、抗腫瘤肺轉(zhuǎn)移作用、可完全消除了阿霉素的肝毒性、腎毒性和心臟毒性的阿霉素衍生物，發(fā)明人經(jīng)過5年摸索。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，將RGDS對N端氨基和阿霉素的14位羥基分別與戊二酰連接生成的化合物在S180小鼠腫瘤模型上有抗腫瘤活性、在Lewis肺癌荷瘤小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移模型上有抗癌轉(zhuǎn)移活性，而且可完全消除阿霉素的肝毒性、腎毒性和心臟毒性。根據(jù)這個(gè)發(fā)現(xiàn)發(fā)明人提出了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個(gè)內(nèi)容是提供下式的以戊二酰為連接臂將RGDS與阿霉素的14位OH構(gòu)成的化合物(簡稱阿霉素-RGDS)。

本發(fā)明的第二個(gè)內(nèi)容是提供阿霉素-RGDS的合成方法,該方法包括:

(1)采用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)為縮合劑，1-羥基苯并三氮唑(HOBt)為催化劑的液相縮合的方法，合成Boc-Arg(NO₂)-Gly-OBzl；

(2)脫去Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl的C端保護(hù)基制備Boc-Arg(NO₂)-Gly；

(3)采用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)為縮合劑，1-羥基苯并三氮唑(HOBt)為催化劑的液相縮合的方法，合成Boc-Asp(OBzl)-Ser-OBzl；

(4)脫去Boc-Asp(OBzl)-Ser-OBzl的N端保護(hù)基制備Asp(OBzl)-Ser-OBzl；

(5)把Boc-Arg(NO₂)-Gly和Asp(OBzl)-Ser-OBzl偶聯(lián)制備Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl；

(6)在三氟醋酸/三氟甲磺酸中脫除Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl的所有保護(hù)基制備Arg-Gly-Asp-Ser(RGDS)；