[發明專利]ROCK2抑制劑在制備炎癥性腸病藥物中的應用

在審

• 申請號: 201610633490.8
• 申請日: 2016-08-04
• 公開（公告）號: CN107019698A
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發明（設計）人: 劉占舉;楊文靜;周廣璽;余琳;余天名;方蕾蕾;陳良
• 申請（專利權）人: 上海市第十人民醫院
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;A61P1/04;A61P1/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙)31262
• 代理人: 周春洪

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，特別涉及ROCK2抑制劑在制備炎癥性腸病藥物中的應用。

背景技術

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,BD)包括克羅恩病(Crohn’s disease,CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)，是一種慢性非特異性炎癥性胃腸道疾病。IBD的發病原因和機制仍不清楚，可能與持續的腸道感染、腸黏膜屏障受損、黏膜組織內免疫調節紊亂、基因易感和環境等因素有關。該病病程長、容易復發，嚴重影響患者生活質量，甚至致殘，造成沉重的社會醫療經濟負擔。近年來我國IBD患病人數呈明顯上升趨勢，因東西方生活環境、飲食結構、基因遺傳等因素差異，使我們對國人IBD患者發病機制和臨床防治研究面臨著巨大挑戰。

目前IBD的診斷主要是內鏡及組織病理學檢查，創傷性較大且缺乏診斷IBD的特異性指標及治療IBD的特異性靶點。

因此，一種新的對IBD的診斷及治療的方法對臨床上的診療過程來說是極其重要的。

Rho相關激酶(Rho associatedkinases,ROCK)屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，其分子量約為160kD。ROCK有兩個亞型，即ROCK1和ROCK2，可通過與Rho-GTP結合激活，進而磷酸化其下游分子，從而發揮各種生物活動功能。目前已經發現了多種ROCK蛋白底物，包括肌球蛋白輕鏈(MLC)、肌球蛋白輕鏈磷酸酶(MLCP)、肌球蛋白磷酸酶(MYPT-1)、肌鈣蛋白等。很多研究已經表明：ROCK可通過磷酸化其下游的多個靶蛋白，從而調節多種細胞內生理活動，比如說收縮、遷移、凋亡以及增值。因此，ROCK參與了許多疾病的發生發展過程，如心血管疾病、癌癥等。近年來有研究發現，ROCK活性水平在一些自身免疫性疾病患者中顯著上調，如系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)及類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)。此外，在CD患者炎性腸粘膜中發現GTP-RhoA的水平顯著升高。最近有多個研究發現ROCK2可調節小鼠及正常人CD4⁺T細胞分泌的IL-21及IL-17的水平。然而，其在IBD組織中的表達情況及在腸黏膜炎癥發生過程的免疫應答效應作用仍不清楚。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中的不足，提出一種ROCK2活性選擇性抑制劑SLx-2119在制備炎癥性腸病藥物中的應用。

為了實現上述目的，本發明提供一種ROCK2抑制劑在制備炎癥性腸病藥物中的應用。

在本發明一實施例中，所述ROCK2抑制劑為選擇性ROCK2抑制劑。

在本發明一實施例中，所述選擇性ROCK2抑制劑為選擇性ROCK2抑制劑SLx-2119。

如無特殊說明，本發明涉及的試劑均為市售產品。

在本發明中，首次發現ROCK2活性水平在腸道炎癥中的作用，因此，抑制ROCK2活性水平的化合物均落入本發明范圍內。這些化合物包括但不限于ROCK2活性選擇性抑制劑。因此，本family那個提出了一種ROCK2活性選擇性抑制劑SLx-2119在制備炎癥性腸病藥物中的應用，從而為炎癥性腸病的研究開辟了一條新的途徑，具有顯著的社會效益和經濟效益。

附圖說明

圖1：ROCK2活性水平在活動期IBD患者腸粘膜中顯著升高。活動期CD(A-CD)和UC(A-UC)患者腸粘膜組織中ROCK2活性水平較健康對照者(HC)顯著上調(**P<0.01,***P<0.001),而緩解期CD(R-CD)與UC(R-UC)患者腸粘膜組織中ROCK2活性水平較健康對照者(HC)無統計學差異；

圖2：ROCK2活性水平可調節IBD患者CD4⁺T細胞細胞因子的分泌。用ROCK2高選擇性抑制劑Slx-2119(5μM，10μM)刺激新鮮提純的未激活CD4⁺T細胞1h，anti-CD3/CD28體外激活。72h后，收集細胞培養液上清，運用ELISA檢測相關細胞因子蛋白水平。Slx-2119抑制ROCK2活化水平,可降低TNF-α、IFN-γ、IL-17A以及IL-21的蛋白水平,且提高IL-10的蛋白水平(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)；以及，

圖3：抑制ROCK2活性水平可有效緩解TNBS誘導的小鼠結腸炎癥。

具體實施方式