[發明專利]取代的呋喃查耳酮類衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201610631120.0
• 申請日: 2016-08-02
• 公開（公告）號: CN106279082B
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發明（設計）人: 吳軍;何興瑞;婁永根;商志才;顧海寧
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D307/79
• 分類號: C07D307/79;C07D407/06;C07D409/06
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 周世駿

1.一種取代的呋喃查耳酮類衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將1,3-環己二酮和氫氧化鉀均勻分散于水中，常溫攪拌5min后，加入氯乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液；將反應體系在室溫下攪拌5天后，用4N的鹽酸酸化；過濾酸化后的反應液，得到固體產物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫苯并呋喃-2-甲酸乙酯；

所述1,3-環己二酮與氫氧化鉀、氯乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1:1:1，每毫升水對應的1,3-環己二酮的投料量為0.1g，每毫升甲醇對應的氯乙酰乙酸乙酯的投料量為0.2g；

(2)將3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫苯并呋喃-2-甲酸乙酯、氫氧化鉀用甲醇與水的混合溶劑溶解；將反應體系在室溫下攪拌反應5h后，用6N的鹽酸調pH至1；過濾反應液，得到固體產物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫苯并呋喃-2-甲酸；

所述混合溶劑是甲醇與水按2.5：1的體積比配制而成；每毫升混合溶劑對應的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫苯并呋喃-2-甲酸乙酯的投料量為0.2g，3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫苯并呋喃-2-甲酸乙酯與氫氧化鉀的摩爾比為1:6；

(3)將3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫苯并呋喃-2-甲酸均勻分散于二甘醇中，加入銅粉和吡啶；將反應體系加熱至175℃，保持攪拌10h；將反應體系冷卻到室溫，加入冰水，并用4N的鹽酸酸化；用石油醚萃取酸化后的反應液三次，將合并的萃取液用水洗滌一次，然后將萃取液用無水硫酸鈉干燥、旋干，得到固體產物：3-甲基-6,7-二氫苯并呋喃-4-(5H)-酮；

其中，每毫升二甘醇對應的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫苯并呋喃-2-甲酸的投料量為0.1g；3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫苯并呋喃-2-甲酸與銅粉及吡啶的摩爾比為1:1:2；

(4)在氮氣保護下，將氫化鈉均勻的分散于乙二醇二甲醚溶液中，將反應體系冷卻到0℃，然后加入3-甲基-6,7-二氫苯并呋喃-4(5H)-酮的乙二醇二甲醚溶液，保持體系在0℃攪拌30min；向體系中加入乙酸乙酯的乙二醇二甲醚溶液，然后將體系加熱到90℃；保持3h后，將體系冷卻到室溫，加入飽和的氯化銨溶液淬滅反應；用乙酸乙酯萃取3次，有機相用無水硫酸鈉干燥、濃縮，得到產物：5-乙酰-3-甲基-6,7-二氫苯并呋喃-4(5H)-酮的粗產品；

所述3-甲基-6,7-二氫苯并呋喃-4(5H)-酮與氫化鈉、乙酸乙酯的摩爾比為1:5:3，每毫升乙二醇二甲醚對應的3-甲基-6,7-二氫苯并呋喃-4(5H)-酮投料量為0.04g；

(5)將5-乙酰-3-甲基-6,7-二氫苯并呋喃-4(5H)-酮均勻分散于甲苯溶液中，向體系中加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌，加熱至130℃保持6h；將體系冷卻到室溫，過濾后濃縮濾液；將濾液用硅膠色譜柱分離，得到1-(4-羥基-3-甲基苯并呋喃-5-基)乙基-1-酮的純凈產物；

所述5-乙酰-3-甲基-6,7-二氫苯并呋喃-4(5H)-酮與2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌的摩爾比為1:1.2，每毫升甲苯對應的5-乙酰-3-甲基-6,7-二氫苯并呋喃-4(5H)-酮的投料量為0.1g；

(6)在氮氣保護下，將步驟(5)所得1-(4-羥基-3-甲基苯并呋喃-5-基)乙基-1-酮均勻的分散于反應溶劑a中，保持體系在室溫下；然后加入強堿，攪拌10min～1h；再向體系中加入反應基團的a溶液，反應1小時～24小時；然后加入兩倍于溶劑a體積的水淬滅反應，再用鹽酸將體系調節至酸性；過濾析出粗產品，用乙醇重結晶即得到純凈的取代的呋喃查耳酮類衍生物；該取代的呋喃查耳酮類衍生物，具有如式(Ⅰ)所示的結構：

其中，

B環選自苯基、呋喃基或噻吩基；

R₁、R₂、R₃各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1～C7的烷基鏈、C1～C7的烷氧基，二甲胺基或二乙胺基；

反應體系中，1-(4-羥基-3-甲基苯并呋喃-5-基)乙基-1-酮與反應基團、強堿的摩爾比為1:1～5:1～5；每毫升反應溶劑a對應的1-(4-羥基-3-甲基苯并呋喃-5-基)乙基-1-酮的投料量為0.02至0.06g；所述反應溶劑a為四氫呋喃或二氧六環；

所述反應基團的結構式為：

其中，B環選自苯基、呋喃基或噻吩基；R₁、R₂、R₃各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1～C7的烷基鏈、C1～C7的烷氧基，二甲胺基或二乙胺基。