[發明專利]他達拉非的雜質對照品及其制備方法

有效

• 申請號: 201610630943.1
• 申請日: 2016-08-02
• 公開（公告）號: CN106279155B
• 公開（公告）日: 2019-03-19
• 發明（設計）人: 謝義鵬;伍普華;廖麟;曹康平
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;劉希望

1.一種制備化合物M2Z1、M2Z2的方法，其特征在于：它包括以下步驟：

①、化合物3與氨基保護試劑反應，得到化合物4；

②、化合物4與化合物A反應，得到化合物5；

③、化合物5與酸反應，得到化合物6a和6b；

④、化合物6a或6b與Cl-CO-CH₂-R₁反應，分別得到化合物7a、7b；

⑤、化合物7a或7b與氫氣反應，再經硅膠柱層析純化，得到化合物M2Z1、M2Z2；

其中，M₁為氨基保護基；R₄、R₅、R₆、R₇、R₈分別獨立地選自H、烷基、烷氧基、硝基或鹵素；R₁為鹵素；

所述步驟⑤中硅膠柱層析的洗脫劑為正己烷：乙酸乙酯：冰醋酸＝2:1:0.1。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述的氨基保護基為叔丁氧羰基；所述的鹵素為氟、氯或溴。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：

步驟①中，所述化合物3與氨基保護試劑是在加入堿、有機溶劑的條件下進行反應；

其中，

所述化合物3與氨基保護試劑的摩爾比為1：1～3；所述化合物3與堿的摩爾比為1：1～3；所述化合物3與有機溶劑的重量體積比為1：10～20g/mL；

所述反應的溫度為20～30℃；所述反應的時間為1～3小時；

所述的氨基保護試劑為二碳酸二叔丁酯；所述的堿為三乙胺、二乙胺、氫氧化鈉或氫氧化鉀；所述的有機溶劑為乙醇、四氫呋喃或二氯甲烷；

步驟②中，所述化合物4與化合物A是在加入催化劑、N,N-二異丙基碳二酰亞胺、含氮類溶劑的條件下進行反應；

其中，

所述化合物4與化合物A的摩爾比為1：1～3；所述化合物4與催化劑的摩爾比為1：1～3；所述化合物4與N,N-二異丙基碳二酰亞胺的摩爾比為1：1～3；所述化合物4與含氮類溶劑的重量體積比為1：10～20g/mL；

所述反應的溫度為20～30℃；所述反應的時間為0.5～1.5小時；

所述的催化劑為N,N-二甲基-4-氨基吡啶；所述的含氮類溶劑為N,N-二甲基甲酰胺。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟③中，所述化合物5與酸是在鹵烴類溶劑中進行反應；

其中，

所述化合物5與酸的摩爾比為1：40～50；所述化合物5與鹵烴類溶劑的重量體積比為1：5～10g/mL；

所述反應的溫度為-5～5℃；所述反應的時間為1～3小時；

所述的酸為三氟乙酸、鹽酸或硫酸；所述的鹵烴類溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：

步驟④中，所述化合物6a或6b與Cl-CO-CH₂-R₁是在加入有機胺、鹵烴類溶劑的條件下進行反應；

其中，

所述化合物6a或6b與Cl-CO-CH₂-R₁的摩爾比為1：1～2；所述化合物6a或6b與有機胺的摩爾比為1：1～5；所述化合物6a或6b與鹵烴類溶劑的重量體積比為1：20～50g/mL；

所述反應的溫度為-5～5℃；所述反應的時間為0.5～1.5小時；

所述的有機胺為三乙胺；所述的鹵烴類溶劑為三氯甲烷；

步驟⑤中，所述化合物7a或7b與氫氣是在加入Pd/C催化劑、醇類溶劑的條件下進行反應；

其中，

所述氫氣的壓力為0.5～1.5atm；所述化合物7a或7b與Pd/C催化劑的重量比為1：0.1～0.3；所述化合物7a或7b與醇類溶劑的重量體積比為1：20～50g/mL；

所述反應的溫度為30～50℃；所述反應的時間為5～10小時；

所述的醇類溶劑為甲醇或乙醇。