[發明專利]3-(脲基-甲基)-4-芳基-吡啶衍生物及其制備方法和作為抗肝癌藥物的應用

有效

• 申請號: 201610621149.0
• 申請日: 2016-07-29
• 公開（公告）號: CN107663202B
• 公開（公告）日: 2020-09-04
• 發明（設計）人: 楊羚羚;錢珊;王周玉;何彥穎;袁陳
• 申請（專利權）人: 西華大學
• 主分類號: C07D409/04
• 分類號: C07D409/04;A61K31/4436;A61P35/00
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;劉希望

3?(脲基?甲基)?4?芳基?吡啶衍生物及其制備方法和作為抗肝癌藥物的應用。本發明公開了一種式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、晶型、溶劑合物：其中，X為O或S；n為0～3的整數；R₁、R₂、R₃、R₄、R₅分別獨立地選自H、氰基、COOR₁₁、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、羥基、巰基或鹵素，R₁₁選自H或C₁～C₄烷基。同時，本發明還公開了式Ⅰ所示化合物的制備方法。本發明化合物的半數抑制濃度(IC₅₀)較小，對肝癌細胞具有很好的抑制作用；而且，本發明化合物的制備方法簡便，反應條件溫和，便于操作和控制，能耗小，產率高，成本低，可適合產業化生產。

技術領域

本發明涉及3-(脲基-甲基)-4-芳基-吡啶衍生物及其制備方法和作為抗肝癌藥物的應用。

背景技術

腫瘤是威脅人類生命的主要因素之一，其中肝癌是一種全球范圍內的高發病性及高致死性惡性腫瘤。由于受乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)以及酒精性脂肪肝的影響，我國肝癌發病率及死亡率居全球之首，嚴重威脅著我國人民的生命健康。但由于缺乏早期診斷肝癌的有效方法，患者臨床確診時通常已處于中晚期階段，失去了手術治愈的最佳機會，使得藥物治療在中晚期肝癌的治療過程中占據重要地位。

目前，臨床上主要應用的藥物包括傳統的細胞毒類化療藥物和近年來在臨床中表現積極療效的小分子靶向藥物。傳統細胞毒類藥物在中晚期肝癌的系統性治療中起到至關重要的作用，但多數中晚期肝癌患者同時伴有肝硬化、肝功能受損及血小板減少癥，這些患者對傳統化療藥物的耐受性通常較差，因此傳統細胞毒化療藥物的使用受到極大限制。近年來，隨著對肝癌的發病機制、分子生物學機制等多方面的深入研究，針對肝癌的小分子靶向藥物研究取得了實質性的進展，成為了肝癌治療的一種有效選擇。然而，迄今為止臨床上使用的小分子靶向藥物僅有美國FDA批準的多靶點小分子藥物索拉菲尼(Sorafenib)，該藥使用價格昂貴，且存在療效有限及耐藥等缺點。因此針對肝癌的小分子靶向藥物研發還亟待進行。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有藥用價值的新的3-(脲基-甲基)-4-芳基-吡啶衍生物：式Ⅰ所示的化合物。

本發明提供的式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、晶型、溶劑合物：

其中，

X為O或S；

n為0～3的整數；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅分別獨立地選自H、氰基、COOR₁₁、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、羥基、巰基或鹵素，R₁₁選自H或C₁～C₄烷基。

進一步，X為S；n為0、1或2。

進一步的，所述的R₁、R₂、R₃、R₄、R₅全部為H。

進一步的，所述的化合物為：