[發(fā)明專利]一種谷氨酰胺代謝抑制劑化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610616923.9
• 申請(qǐng)日: 2016-07-28
• 公開（公告）號(hào): CN107663182B
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阮奔放;阮健昵福
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州健昵福生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D293/12
• 分類號(hào): C07D293/12;C07D401/14;C07D403/14;C07D275/04;C07D417/14;C07D231/56;C07D209/46;C07D261/20;C07D413/14;C07D417/06;C07D403/06;C07D413/06;C07D417/12
• 代理公司: 北京睿智保誠(chéng)專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11732
• 代理人: 王燦

本發(fā)明根據(jù)谷氨酰胺酶的變構(gòu)位點(diǎn)的晶體結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)合成了一系列的新的對(duì)稱和不對(duì)稱的雙雜環(huán)化合物,含3?8個(gè)碳原子或含硫醚的長(zhǎng)鏈和各類取代苯環(huán)，可有效結(jié)合谷氨酰胺酶的變構(gòu)位點(diǎn)；實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這些化合物可直接結(jié)合谷氨酰胺酶和/或脫氫酶結(jié)合，并對(duì)于各類谷氨酰胺依賴的癌細(xì)胞，如肺癌、肝癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞的有很好的活性。并且谷氨酰胺酶的變構(gòu)位點(diǎn)的抑制劑具有很好的選擇性，對(duì)腫瘤細(xì)胞的活性增加(100nM)，對(duì)正常細(xì)胞沒有損傷(10uM)；在多種皮下瘤模型中都有顯著活性，并且沒有毒性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及到一種新結(jié)構(gòu)谷氨酰胺代謝抑制劑化合物及其用途。

背景技術(shù)

腫瘤細(xì)胞基因突變，可造成葡萄糖有氧糖代謝途徑的明顯改變，即Warburg效應(yīng)：葡萄糖代謝增加200倍，但產(chǎn)物乳酸被排出體外，不能進(jìn)入線粒體三羧酸循環(huán)，則谷氨酰胺成為腫瘤細(xì)胞線粒體產(chǎn)生能量所依賴的原料，而谷氨酰胺酶是谷氨酰胺進(jìn)入線粒體三羧酸循環(huán)必不可少的酶；谷氨酰胺缺乏或谷氨酰胺酶的抑制均能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；同時(shí)線粒體中產(chǎn)生NAD(P)H是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵，此過程涉及的一系列關(guān)鍵代謝酶的抑制，如谷氨酰胺酶，谷氨酸脫氫酶(GDH)，琥珀酸脫氫酶和異檸檬酸脫氫酶，可以提高ROS對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力。

發(fā)明內(nèi)容

根據(jù)谷氨酰胺酶的變構(gòu)位點(diǎn)的晶體結(jié)構(gòu)，我們?cè)O(shè)計(jì)合成了一系列的新的對(duì)稱和不對(duì)稱的雙雜環(huán)化合物,含3-8個(gè)碳原子或含硫醚的長(zhǎng)鏈和各類取代苯環(huán)，可有效結(jié)合谷氨酰胺酶的變構(gòu)位點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這些化合物可直接結(jié)合谷氨酰胺酶和/或脫氫酶結(jié)合，并對(duì)于各類谷氨酰胺依賴的癌細(xì)胞，如肺癌、肝癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞的有很好的活性。并且谷氨酰胺酶的變構(gòu)位點(diǎn)的抑制劑具有很好的選擇性，對(duì)腫瘤細(xì)胞的活性增加(100nM)，對(duì)正常細(xì)胞沒有損傷(10uM)。在多種皮下瘤模型中都有顯著活性，并且沒有毒性。

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了具有靶向性的高效低毒治療癌癥的新藥藥物，根據(jù)谷氨酰胺酶和BPTES化合物的晶體結(jié)構(gòu)，我們改變了中間的硫醚結(jié)構(gòu)，嘗試不同構(gòu)效關(guān)系，將噻二唑用其他雜環(huán)化合物替代，并對(duì)苯環(huán)增加吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)以增加或減少化合物的氧化還原活性、優(yōu)化化合物的藥學(xué)性質(zhì)、谷氨酰胺酶結(jié)合力、及化合物的抗腫瘤活性。設(shè)計(jì)合成的化合物具有靶向性，抑制線粒體功能，阻斷腫瘤能量代謝，對(duì)谷氨酰胺依賴的腫瘤抑制能力非常強(qiáng)，并可通過藥物聯(lián)用取得很好的治療效果。

該發(fā)明具體包括如下內(nèi)容：一種新結(jié)構(gòu)谷氨酰胺代謝抑制劑化合物，包括：

或者

或者

或者

或者：

或者：

或者：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈分別代表一個(gè)獨(dú)立的取代基包含1～20個(gè)選自C、H、N、O、S、Si和鹵素原子的原子；

所述的X或X＇為C、N、O、S、和Se原子中的一種；

所述X＂為S或者C原子；

所述Y為C、N、O、和S原子中的一種；

所述Z、Z＇、Z＂為C和N原子中的一種；

所述n或n＇為0～5的碳原子個(gè)數(shù)。