[發(fā)明專利]一種pH敏感型磁靶向水凝膠藥珠及其制備方法和應用

在審

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• 申請日: 2016-07-27
• 公開（公告）號: CN107661498A
• 公開（公告）日: 2018-02-06
• 發(fā)明（設計）人: 姜煒;吳娟;蔣煒;沈燁文;田仁兵
• 申請（專利權）人: 南京理工大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K9/06;A61K47/36;A61K47/32;A61K47/02;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 南京理工大學專利中心32203
• 代理人: 劉海霞,朱顯國

技術領域

本發(fā)明涉及一種pH敏感型磁靶向水凝膠藥珠及其制備方法和應用，屬于材料制備技術領域。

背景技術

甲氨蝶呤是眾所周知的抗腫瘤藥物之一，可治療頭頸部癌，乳腺癌，皮膚癌，肺癌等惡性腫瘤。甲氨蝶呤的血漿半衰期非常短且流出率高，治療時需要使用高劑量的甲氨蝶呤。此外，傳統(tǒng)的甲氨蝶呤藥物利用時，藥物無法完全到達腫瘤部位，而是遍布全身，對正常組織產生毒副作用，使其在臨床應用上受到限制。將抗腫瘤藥物通過納米載體遞送至病灶部位，根據外界環(huán)境的某種刺激敏感信號的性質、強弱等調整藥物釋放可達到局部病變局部治療的目的，同時也將有效降低藥物使用劑量、照射劑量和減輕藥物的毒副作用，提高治療增益比，減輕病人的痛苦和經濟負擔。

現有的甲氨蝶呤遞送載體有多種，包括納米顆粒，微球，聚合物膠束和其他多顆粒系統(tǒng)。其中，納米顆粒，特別是磁性氧化鐵(Fe₃O₄)納米顆粒是一種很有前途的靶向特異性藥物遞送載體，基于磁靶向作用、腫瘤細胞組織的高通透性和滯留效應以及腫瘤細胞特殊的酸性微環(huán)境(內涵體：pH為5.0-5.5，溶酶體：pH為4.0-4.5)，能實現負載的抗腫瘤藥物的靶向釋放。Jiang等人將甲氨蝶呤通過有機酰胺化反應接枝到Fe₃O₄/PPy納米球的表面，實現藥物的遞送，然而該方法涉及有機反應，帶來二次污染，并且通過酰胺化接枝甲氨蝶呤的藥物負載率較低且不可控(Jiang et al.Synthetic Metals,2015,207,18-25.)。

敏感性水凝膠能夠感知環(huán)境細微變化(如pH值、溫度、光場、電場等變化)，并通過體積溶脹和收縮對外界刺激進行響應，同時水凝膠吸水后還具有生物材料“軟而濕”的形態(tài)，在藥物釋放領域得到了廣泛應用。殼聚糖來源廣泛，廉價易得，具有良好的生物相容性、安全性和生物降解性，且降解產物無毒性，是制備水凝膠的理想材料。中國專利201410054357.8公開了一種甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠及其應用，制備過程需要使用pH調節(jié)劑、增溶劑及等滲調節(jié)劑等，同時需連續(xù)的冰浴攪拌，制備成本高且條件苛刻，此外，該發(fā)明的甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠沒有有效針對腫瘤微環(huán)境的特殊性，即該凝膠藥物遞送體系不具有pH敏感性及靶向性，不能有效作用到病灶部位，無法應用于腫瘤的靶向治療。邵雪等人通過循環(huán)冷凍-解凍法結合京尼平交聯法制備具有互穿網絡結構的聚乙烯醇/殼聚糖復合水凝膠作為氯霉素的載體，然而該復合水凝膠的制備工藝繁瑣且成本高，所得的水凝膠不具有確定的直觀形貌，在藥物釋放過程中，不具備靶向性能，不能有針對性地對病灶部位進行釋藥(邵雪等.pH敏感型聚乙烯醇/殼聚糖互穿網絡水凝膠的溶脹及載藥釋藥性能研究.西南民族學院學報,2015,582-587.)。

腫瘤微環(huán)境復雜且特殊，因此特異性地針對腫瘤部位微環(huán)境的特點，有效且定向地進行載藥和釋藥，實現藥物的充分利用，以及避免藥物對非病灶區(qū)域產生副作用，能夠增強對腫瘤的治療療效。

發(fā)明內容

針對現有技術中存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種pH敏感型磁靶向水凝膠藥珠，包含殼聚糖、聚乙烯醇、Fe₃O₄納米粒子、甲氨蝶呤和水，該水凝膠藥珠具有優(yōu)異的pH敏感性、磁響應性以及藥物包封率。

為了實現上述目的，本發(fā)明的技術方案如下：

一種pH敏感型磁靶向水凝膠藥珠，包含殼聚糖、聚乙烯醇、Fe₃O₄納米粒子、甲氨蝶呤和水，所述的甲氨蝶呤和Fe₃O₄納米粒子均勻包封在殼聚糖及聚乙烯醇的水凝膠中，其中，pH敏感型磁靶向水凝膠溶液中，甲氨蝶呤的濃度為0.8～3.3mg/mL，殼聚糖、聚乙烯醇、Fe₃O₄納米粒子和甲氨蝶呤的質量比為8～32:4～16:2～8:1，殼聚糖與聚乙烯醇的質量比為1～3:1。