[發明專利]一種無定型Venetoclax與藥用輔料的固體分散體及其制備方法

在審

• 申請號: 201610591511.4
• 申請日: 2016-07-25
• 公開（公告）號: CN107648185A
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發明（設計）人: 張席妮;熊志剛;周濤;涂福榮;熊理查
• 申請（專利權）人: 常州愛諾新睿醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/127;A61K31/635;A61P35/00;A61P35/02;A61P37/02
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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種無定型Venetoclax與藥用輔料的固體分散體及其制備方法。

背景技術

Venetoclax，化學名為4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-環己-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺，商品名為Venclexta，是美國艾伯維公司和瑞士羅氏公司聯合開發的一種B-細胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制劑，用于治療帶有17p基因突變并且曾接受過至少一種治療的慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者，于2016年4月11日，獲美國食品和藥品監管局(FDA)批準上市。Venclexta是FDA批準的首個B細胞淋巴瘤因子-2抑制劑，之前FDA已授予其突破性藥物認定、優先審查資格、加速審批資格。值得一提的是，截至目前，Venclexta已斬獲FDA 3個突破性藥物資格。BCL-2蛋白支持癌細胞的生長，并且在許多CLL患者中過度表達，代表著血液癌癥治療的一個新靶標。Venclexta能夠幫助恢復讓白血病細胞自我毀滅的自然過程，代表著預后極差且治療選擇十分有限的17p刪除突變CLL患者群體中的一種新的治療方式。業界對Venclexta的商業前景也十分看好。該藥物的結構如式(I)所示：

雖然Venetoclax的療效已獲得廣泛認可，但仍然存在一些缺陷。專利CN103328474公開了Venetoclax的無定型和多種晶型，包括：游離堿的無水無晶型、游離堿水合物晶型、游離堿溶劑合物以及鹽酸鹽晶型、鹽酸鹽溶劑合物。該專利指出無定型因純化困難，難以作為藥物活性成分而用于藥物制劑的制備。該專利同時指出，可通過鹽或晶型調節和改良藥物活性成分的物理化學性質，使之更適于藥物制劑的開發和生產。但熱力學穩定的晶型會使活性成分在水中的溶解度會降低，從而影響藥物的生物利用度。

藥物的固體形態直接影響原料藥的溶解速率、制劑的溶出度和生物利用度，為了提高藥物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常會開發藥物的新的固體形態，因此，開發該藥物溶解性更好、生物利用度更高的固體形式就顯得很有必要。

藥物的固體形態除晶態外，還有無定型狀態，藥物的無定型狀態作為固體物質的一種特殊形態，一般具有更好的溶解性，在藥物制備中有著重要的用途。因此，通過多種技術手段和方法提高無定型態藥物的穩定性，使之成為具有優良品質的藥物就顯得十分必要。

發明內容

本發明的目的是提供一種Venetoclax與藥用輔料的固體分散體及其制備方法，得到穩定性及分散性良好的無定型態的Venetoclax與藥用輔料的固體分散體，增加了Venetoclax的溶出度，該制備方法不受干燥過程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡便，成本低廉，易于實現，可實現工業化生產。

為了達到上述目的，本發明的技術方案如下：

一種Venetoclax與藥用輔料的固體分散體，該固體分散體包含Venetoclax與藥用輔料，兩者的重量比為1:0.1～100，其中，所述的Venetoclax為無定型態，所述固體分散體的X-射線粉末衍射光譜中，扣除藥用輔料的背景峰后無Venetoclax的晶體的特征峰。

進一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

優選地，所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮，聚乙二醇、乙基纖維素、脂質體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內酯、樹膠、聚乙烯醇、預膠化淀粉、交聯淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹脂和膠原蛋白中的至少一種。

本發明提供一種Venetoclax與藥用輔料的固體分散體的制備方法，包括如下步驟：

1)將Venetoclax和藥用輔料在溶劑中混合，混合溫度為-50～150℃，形成含Venetoclax和藥用輔料的溶液或懸浮液，其中，Venetoclax與溶劑的重量比為0.001～100:1，Venetoclax與藥用輔料的重量比為1:0.1～100；

2)除去步驟1)得到的溶液或懸浮液中的溶劑，得到無定型態的Venetoclax與藥用輔料的固體分散體。