[發明專利]氫氣在用于制備治療腎纖維化制劑中的用途

在審

• 申請號: 201610590746.1
• 申請日: 2016-07-25
• 公開（公告）號: CN107648257A
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發明（設計）人: 范敏;張雪梅;邢兆宇;潘萬馬;陶杰;藍珍
• 申請（專利權）人: 復旦大學;常州市第一人民醫院
• 主分類號: A61K33/00
• 分類號: A61K33/00;A61P13/12
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙)31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬生物藥理學領域，涉及氫氣在制藥中的新用途，具體涉及氫氣在用于制備治療腎纖維化制劑中的用途，尤其是氫氣在用于制備治療各種慢性腎病在長期的疾病進行過程中產生的腎小管間質纖維化制劑中的用途。

背景技術

研究表明，腎纖維化(包括腎小球纖維化、腎間質纖維化、腎血管纖維化)是幾乎所有腎臟疾病進展到終末期腎功能衰竭的共同通道和共同病理改變,也是慢性腎病終末期患者完全喪失腎功能的重要原因之一；而目前的干預解決方案僅有定期透析和腎移植；實踐顯示，所述的干預解決方案尚存在其固有的缺陷，因此，如何逆轉腎纖維化對降低致死率和提高患者的生活質量具有重要的意義。

研究表明，腎臟纖維化是腎細胞在病理刺激下進行的一種轉分化過程，其纖維化形成的三個階段即炎癥導致細胞因子的釋放，纖維母細胞活化和基質的沉淀。現有技術中對腎纖維化的研究著重于阻止腎纖維化形成的這三個階段，以及糾正相關因素，如感染、殘存腎單位的肥大、尿蛋白、高血壓、高血糖、高氮質血癥及代謝性酸中毒、血液動力學紊亂、細胞免疫、循環因子等的損傷，但實踐顯示效果均不甚理想，因此，業內認為，理想的藥物逆轉纖維化的三個階段中的一個或者多個，將會對病情產生非常積極的影響。

研究顯示，氫氣是自然界廣泛存在的一種氣體，氫原子和碳原子被共同認為是組成化合物最多的兩種原子。氫氣一直被認為是生理惰性氣體，但研究發現氫氣具有治療多種疾病的作用，目前，氫氣的醫學應用研究已為國際醫學生物學研究熱點。學術界比較公認氫氣是一種新型選擇性抗氧化和理想的抗炎物質，推測對多種氧化應激和炎癥相關疾病可能有治療作用，如缺血再灌注引起的腦、心、肝、肺和腎損傷，神經退行性疾病，膿毒癥，糖尿病等，有研究通過各種動物疾病模型都證明了氫氣的抗氧化效果，以及有實驗表明，氫氣對機體抗炎、抗腫瘤發生、抗凋亡也顯現了較理想的效果，通常飲用飽和氫氣水(富氫水)是常采用的方式之一，而且氫氣具有無毒、滲透性強、無殘留等諸多優點，具有較重要的臨床應用前景。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬提供氫氣在制藥中的新用途，具體涉及氫氣在用于制備治療腎纖維化制劑中的用途。

與本發明有關的參考文獻有：

1 吳兆龍.腎纖維化防治.中國實用內科雜志，1998，18(12)：750～752.

2.黃頌敏,劉芳,劉小菁,劉瑞血管緊張素Ⅱ及其受體拮抗劑在系膜細胞培養中對結締組織生長因子表達的影響[期刊論文]-腎臟病與透析腎移植雜志2000(5)。

3.文穎娟,曾富海,董正華排毒雙調綜合療法抗大鼠慢性腎功能衰竭腎纖維化的實驗研究[期刊論文]-中國中醫基礎醫學雜志2003(4)。

發明內容

本發明的目的是提供氫氣在制藥中的新用途，具體涉及氫氣在用于制備治療腎纖維化制劑中的用途。尤其是氫氣在用于制備治療各種慢性腎病在長期的疾病進行過程中產生的腎小管間質纖維化制劑中的用途。

本發明進行了動物實驗，經對建立的動物模型給予氫氣干預后的生化指標檢測，離體細胞研究，蛋白印跡實驗，免疫組化及數據分析，本發明的實施例中，采用富氫水對建立的動物模型給予氫氣干預，結果顯示，所述氫氣能通過sirt1通路實現對病理環境誘導的纖維化的抑制；所述氫氣通過提高sirt1減輕纖維化過程中對腎功能單位的損害，所述氫氣進一步可用于制備治療腎纖維化，尤其是慢性腎衰引起的腎纖維化的藥物制劑中。

本發明中，進行了包括以下步驟的干預實驗：

(1)小鼠單側輸尿管阻塞手術；

(2)給予動物氫氣干預；富氫水；

(3)檢測生化指標；

(4)離體細胞研究；

(5)蛋白印跡實驗；

(6)免疫組化；

(7)數據分析。

基于現有技術公開的，在某個壓力溫度等條件下,氫氣中的水蒸氣含量達到最大,就可以說氫氣被水蒸氣飽和，通常文獻報道的氫氣水濃度是0.8mmol/L，0.75mmol/L或者0.6mmol/L；

本發明中，給予動物氫氣干預；尤其采用富氫水或飽和的氫氣水進行干預，濃度為0.8mmol/L，本發明中應用制氫水機制備氫氣，或飽和過飽和的氫氣水；所述的過飽和的氫氣水水中氫氣含量大于等于0.8mmol/L的氫氣水；

干預實驗結果顯示，