[發明專利]一種基于三維細胞模型的藥物穿透動力學模型的構建及其在藥物評價中的應用

有效

• 申請號: 201610590072.5
• 申請日: 2016-07-22
• 公開（公告）號: CN106997423B
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發明（設計）人: 王廣基;張經緯;劉嘉莉;周芳;言方容;趙小艾
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: G16H70/40
• 分類號: G16H70/40;G16C10/00;G01N33/68;G01N33/569
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1.一種基于三維球體細胞模型的藥物穿透動力學模型的構建方法，其特征包括如下步驟：(1)假設培養所得的細胞球體為大小均一的規則球體，由多層細胞，所述多層細胞的細胞層數由1，2，3....n，最大層數m構成；藥物由外周向中心逐漸擴散，擴散速率常數P_n為一衡量，擴散速度只與濃度差D_n-D_n-1相關；球體模型中同一層細胞所處狀態相同，對藥物的攝取能力相同，且細胞對藥物攝取能力隨半徑變化是連續的，第n層細胞胞內藥物濃度C_n，胞內藥物最大累積量X_mn，藥物的胞內穿透系數K_pn，細胞攝取速率K_n；各層細胞中間存在一定的間隙，藥物在間隙中循環流動，達到平衡，使同層細胞受到的藥物暴露量相同；(2)根據“半定量熒光-胞內藥物濃度”轉化方法所得的各層細胞的攝取動力學曲線C_n-t，利用Forcal進行模型擬合，進而得到動力學特征參數X_mn，K_pn，P_n，K_n隨細胞層數的變化關系；(3)基于擬合所得的動力學特征參數，通過matlab編程，可反向計算給予不同劑量后不同時間點時，各層細胞內的藥物濃度，且與實驗結果高度吻合；這一模型的使用范圍包括阿霉素及其結構類似物，以阿霉素為載體的各類制劑；

所述半定量熒光-胞內藥物濃度轉化方法的步驟為：(1)細胞內藥物累積量C_n與其熒光強度F_n呈線性正相關關系，并根據三維球體細胞模型的藥物熒光分布變化檢測結果，得到不同層細胞間熒光強度的相對變化比例C_n/C_n-1＝F_n/F_n-1；(2)假設球體細胞是由多層細胞緊密排列連接而成而藥物在球體細胞內的總藥物累積量是各層細胞中單位細胞內藥物累積量的總和并根據球體細胞在給藥后不同時間點的絕對藥物累積量，計算得到各層細胞在不同時間的胞內藥物含量，進而獲得各層細胞的攝取動力學曲線，這種轉化方式的使用范圍包括各類自發熒光藥物及熒光標記的藥物。

2.根據權利要求1所述的藥物穿透動力學模型的構建方法，其特征在于，動力學參數X_mn及P_n與缺氧及P-gp表達的關系，包括：(1)隨著缺氧程度的加重，P-gp在球體細胞及腫瘤組織中的表達呈現由外至內不斷上升的不均一分布，進而造成X_mn及P_n呈現出由外至內不斷下降的趨勢；(2)給予P-gp抑制劑，可有效提高外周細胞對阿霉素的攝取能力，但會降低阿霉素向中心區域的擴散，進而對中心區域的作用較??；(3)給予HIF-1α抑制劑YC-1，則特異性作用于中心缺氧區域，可顯著增加中心區域細胞對阿霉素的攝取能力，但對外周區域細胞的作用不明顯，這一現象可適用于本身為P-gp底物的抗腫瘤藥物。

3.一種基于三維球體細胞模型的體內外轉換模型的構建方法，其特征在于，采用權利要求2所述的藥物穿透動力學模型的構建方法，并包括：(1)基于給藥后血漿藥物濃度經時變化過程，以藥時曲線代替給藥濃度D；(2)基于動力學參數X_mn及P_n與缺氧及P-gp的關系，將所述動力學特征參數X_mn，K_pn，P_n，K_n按中心距離比推算出藥物在腫瘤中的動力學參數，進而計算抗腫瘤藥物在腫瘤內的藥物濃度，此方法的適用范圍包括阿霉素及其結構類似物。