[發明專利]二苯并萘啶酮類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201610553404.2
• 申請日: 2016-07-14
• 公開（公告）號: CN106188049B
• 公開（公告）日: 2018-04-06
• 發明（設計）人: 蘇桂發;胡偉偉;潘成學;張國海;袁靜梅;朱海妙
• 申請（專利權）人: 廣西師范大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4375;A61P35/00
• 代理公司: 南寧東智知識產權代理事務所(特殊普通合伙)45117
• 代理人: 戴燕桃,巢雄輝

技術領域

本發明涉及抗腫瘤化合物的研究領域，更具體的涉及二苯并萘啶酮類化合物，及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物方面的應用。

背景技術

二苯并萘啶酮類化合物是一類非常重要的拓撲異構酶I的毒化劑，具有很強的抗腫瘤活性，具有很好的靶向拓撲異構酶I的抗腫瘤新藥研發前景，最早報道這類化合物的合成及抗腫瘤活性的的美國新澤西州立大學的Lavoie,Edmond J.課題組,他們自2002年就開始報道這類化合物的合成及抗腫瘤活性研究，相關研究成果已經發表了許多論文，并申請了許多專利(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2002),12(22),3333-3336；Bioorganic&Medicinal Chemistry(2003),11(9),2061-2073；Journal of Medicinal Chemistry(2003),46(11),2254-2257；Bioorganic&Medicinal Chemistry(2004),12(13),3731-3742；Journal of Medicinal Chemistry(2005),48(3),792-804；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2008),18(12),3570-3572；Bioorganic&Medicinal Chemistry(2008),16(20),9295-9301；European Journal of Medicinal Chemistry(2009),44(4),1471-1476；European Journal of Medicinal Chemistry(2009),44(9),3433-3438.WO 2003041653；WO 2003041660；WO 2004014906；WO 2004014918；WO 2010088544；WO 2010127360；WO 2010127363；WO 2012015875；WO 2012015901)。

現有的二苯并萘啶酮類化合物的合成路線(Scheme 1)為：

2013年，法國Desbois,Nicolas課題組又報道了這類化合物與鉑離子的配合物的制備及其抗腫瘤活性(European Journal of Medicinal Chemistry(2013),69,719-727)。

雖然目前為止已經有以上文獻這類化合物的合成及抗腫瘤活性研究報道，但他們采用的合成路線都是是從中間體2開始(Scheme 1)，中間體2的合成一般以芳醛為原料，經硝化、醛基與甲基格氏試劑的反應、醇的氧化、硝基的還原、鄰氨基芳乙酮跟甲酸酯環化成喹啉酮及喹啉酮與三氯氧磷的作用等5-6步反應，步驟非常繁瑣。另外其合成所需要的另一個原料鄰碘(溴)芳甲酸4也不太容易得到，限制了產物的取代基R¹,R²及R³多樣化。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有抗腫瘤功效的二苯并萘啶酮類化合物，及其制備方法和應用。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

具有通式(I)的二苯并萘啶酮類化合物：

其中，其中，R^1a獨立地選自-H、-CH₃O，R^1b為-CH₃O；

當R^2a為-Cl時，R^2b和R^2c均為-H；當R^2b為-Cl時，R^2a和R^2c均為-H；當R^2c獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CH₃、-CH₃O、-CF₃時，R^2a和R^2b為-H；

R³為(CH₂)₂N(CH₃)₂或(CH₂)₃N(CH₃)₂。

制備具有通式(I)的二苯并萘啶酮類化合物的方法，包括以下步驟：