[發明專利]人參皂苷C?K與丙戊酸或丙戊酸的鹽的組合物在制備抗癲癇藥物中的應用

有效

• 申請號: 201610550720.4
• 申請日: 2016-07-13
• 公開（公告）號: CN106236760B
• 公開（公告）日: 2017-09-22
• 發明（設計）人: 歐陽思敏;曾祥昌;胡凱;陳露露;周露萍;歐陽冬生
• 申請（專利權）人: 歐陽思敏
• 主分類號: A61K31/7032
• 分類號: A61K31/7032;A61K31/19;A61P25/08
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司43113
• 代理人: 盧宏,周棟

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種新型藥物組合物及應用，它由人參皂苷C-K和丙戊酸或其藥學上可接受的鹽及至少一種藥學上可接受的載體組成，用于制備防治癲癇及其并發癥的藥物。

背景技術

癲癇是一組由多種病因引起的，腦部神經元高度同步化異常放電所導致的，以反復性、發作性、刻板性的中樞神經系統功能失常為特征的綜合征。癲癇是神經系統僅次于腦血管疾病的第二大常見疾病，影響全世界近1％人口。我國癲癇患者已達1000萬，且每年新增40萬左右癲癇患者。癲癇患者發作時，運動和感覺功能、自主神經狀態、意識水平等表現出不同程度的障礙，癲癇持續性發作促使大腦神經元嚴重缺氧，誘發大腦神經元變性、壞死，后期中患者可出現認知功能障礙、如學習記憶減退，另約有10-20％患者并發抑郁、焦慮、精神分裂癥等精神障礙。因此，及時、有效的控制癲癇發作，將有助于防治癲癇發生發展及其并發癥的出現。

癲癇根據臨床表現和腦電圖分為全面性發作、部分性發作。臨床上根據患者的發作類型和嚴重程度、癲癇綜合征、合并用藥與并發癥、患者的生活方式等選擇治療方案。一般情況下，起始治療始于第二次發作后，低劑量單藥開始，逐漸增量至發作緩解或出現不良反應，對藥物難治性癲癇患者可進行聯合用藥。臨床上常見的抗癲癇藥物有丙戊酸、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦、卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、加巴噴丁等。丙戊酸是一種常見的廣譜抗癲癇藥物，是全身強直-陣攣發作、失神發作和肌陣攣發作的一線藥物、且是唯一的首選藥物；同時它還是繼發性全面性發作的一線用藥，在臨床上占有不可替代的地位。研究發現，丙戊酸通過抑制電壓門控鈉離子通道、鈣離子通道穩定細胞膜，抑制NMDA介導的興奮性傳導，調控GABA合成和轉化增強GABA能神經傳導，最終發揮了抗癲癇作用。然而，隨著丙戊酸臨床應用的增加，其不良反應也逐漸暴露，如認知功能障礙、肝損傷、體重增加、代謝紊亂、急性胰腺炎、消化不良、胃腸道痙攣、致畸作用等。這些不良反應在很大程度上限制了丙戊酸的臨床應用。因此，控制或降低丙戊酸的不良反應、提高其抗癲癇作用和療效具有重要意義。

大多數患者在抗癲癇藥物規范化治療后可有效控制癲癇發作，但仍有約三分之一的癲癇患者對藥物產生耐受性、并最終發展為藥物難治性癲癇。藥物難治性癲癇的發病機制復雜，大腦神經興奮-抑制失衡、離子通道失常、炎癥、膠質增生、神經異常發生參與了癲癇發生。臨床醫生考慮該類癲癇的復雜性，認為不同抗癲癇藥物的抗癲癇作用機制不同，采用兩種或多種抗癲癇藥物聯合應用，可協同抑制癲癇發作，降低單藥劑量過大導致的藥物不良反應，可能是控制藥物難治性癲癇的有效方法。臨床上證實，卡馬西平+丙戊酸、左乙拉西坦+丙戊酸、托吡酯+苯妥英鈉、拉莫三嗪+卡馬西平聯合應用相比藥物單用能顯著地抑制癲癇發作，表明聯合用藥是緩解或控制藥物難治性癲癇的有效途徑。但迄今臨床上的抗癲癇藥物聯合用藥僅限于多種抗癲癇藥物同時服用，而應用兩種或多種藥物，研究其最佳配比、通過藥物組合物形式給藥發揮抗癲癇效應，臨床上尚未見報道。

人參皂苷C-K是一種四環三萜達瑪烷型人參皂苷。其化學名為：20(S)-O-β-D-吡喃葡萄糖基原人參二醇，分子式：C₃₆H₆₁O₈，分子量：621.88，脂溶性較強，水溶性低。該化合物在天然植物中含量極少，是人參皂苷Rb1、Rb2和Rc在機體腸道的主要降解產物，目前主要利用生物轉化法制備而成。人參皂苷C-K具有抗癌、抗炎、降糖、改善記憶、保肝等藥理學活性。近年來人參皂苷C-K在神經系統疾病的研究備受科學人員關注。人參皂苷C-K可抑制腦缺血再灌注引起的神經損傷。此外，人參皂苷C-K可抑制鈉離子通道開放，調控GABA/NMDA受體活性增強GABA介導的神經抑制效應。鑒于人參皂苷C-K的神經保護、調控神經效應以及其保護肝臟和改善記憶的作用，推測人參皂苷C-K可能具有抗癲癇作用，人參皂苷C-K可能改善丙戊酸鈉的不良反應。然而迄今，國內外尚未見人參皂苷C-K抗癲癇作用的研究、以及人參皂苷C-K與丙戊酸的組合在癲癇治療領域的研究報道。

人參皂苷C-K的化學結構式。

發明內容