[發(fā)明專利]人參皂苷C?K與丙戊酸或丙戊酸的鹽的組合物在制備抗癲癇藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610550720.4
• 申請日: 2016-07-13
• 公開（公告）號: CN106236760B
• 公開（公告）日: 2017-09-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 歐陽思敏;曾祥昌;胡凱;陳露露;周露萍;歐陽冬生
• 申請（專利權(quán)）人: 歐陽思敏
• 主分類號: A61K31/7032
• 分類號: A61K31/7032;A61K31/19;A61P25/08
• 代理公司: 長沙正奇專利事務(wù)所有限責(zé)任公司43113
• 代理人: 盧宏,周棟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型藥物組合物及應(yīng)用，它由人參皂苷C-K和丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成，用于制備防治癲癇及其并發(fā)癥的藥物。

背景技術(shù)

癲癇是一組由多種病因引起的，腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電所導(dǎo)致的，以反復(fù)性、發(fā)作性、刻板性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的綜合征。癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)僅次于腦血管疾病的第二大常見疾病，影響全世界近1％人口。我國癲癇患者已達(dá)1000萬，且每年新增40萬左右癲癇患者。癲癇患者發(fā)作時，運動和感覺功能、自主神經(jīng)狀態(tài)、意識水平等表現(xiàn)出不同程度的障礙，癲癇持續(xù)性發(fā)作促使大腦神經(jīng)元嚴(yán)重缺氧，誘發(fā)大腦神經(jīng)元變性、壞死，后期中患者可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、如學(xué)習(xí)記憶減退，另約有10-20％患者并發(fā)抑郁、焦慮、精神分裂癥等精神障礙。因此，及時、有效的控制癲癇發(fā)作，將有助于防治癲癇發(fā)生發(fā)展及其并發(fā)癥的出現(xiàn)。

癲癇根據(jù)臨床表現(xiàn)和腦電圖分為全面性發(fā)作、部分性發(fā)作。臨床上根據(jù)患者的發(fā)作類型和嚴(yán)重程度、癲癇綜合征、合并用藥與并發(fā)癥、患者的生活方式等選擇治療方案。一般情況下，起始治療始于第二次發(fā)作后，低劑量單藥開始，逐漸增量至發(fā)作緩解或出現(xiàn)不良反應(yīng)，對藥物難治性癲癇患者可進行聯(lián)合用藥。臨床上常見的抗癲癇藥物有丙戊酸、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦、卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、加巴噴丁等。丙戊酸是一種常見的廣譜抗癲癇藥物，是全身強直-陣攣發(fā)作、失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作的一線藥物、且是唯一的首選藥物；同時它還是繼發(fā)性全面性發(fā)作的一線用藥，在臨床上占有不可替代的地位。研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸通過抑制電壓門控鈉離子通道、鈣離子通道穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制NMDA介導(dǎo)的興奮性傳導(dǎo)，調(diào)控GABA合成和轉(zhuǎn)化增強GABA能神經(jīng)傳導(dǎo)，最終發(fā)揮了抗癲癇作用。然而，隨著丙戊酸臨床應(yīng)用的增加，其不良反應(yīng)也逐漸暴露，如認(rèn)知功能障礙、肝損傷、體重增加、代謝紊亂、急性胰腺炎、消化不良、胃腸道痙攣、致畸作用等。這些不良反應(yīng)在很大程度上限制了丙戊酸的臨床應(yīng)用。因此，控制或降低丙戊酸的不良反應(yīng)、提高其抗癲癇作用和療效具有重要意義。

大多數(shù)患者在抗癲癇藥物規(guī)范化治療后可有效控制癲癇發(fā)作，但仍有約三分之一的癲癇患者對藥物產(chǎn)生耐受性、并最終發(fā)展為藥物難治性癲癇。藥物難治性癲癇的發(fā)病機制復(fù)雜，大腦神經(jīng)興奮-抑制失衡、離子通道失常、炎癥、膠質(zhì)增生、神經(jīng)異常發(fā)生參與了癲癇發(fā)生。臨床醫(yī)生考慮該類癲癇的復(fù)雜性，認(rèn)為不同抗癲癇藥物的抗癲癇作用機制不同，采用兩種或多種抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用，可協(xié)同抑制癲癇發(fā)作，降低單藥劑量過大導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)，可能是控制藥物難治性癲癇的有效方法。臨床上證實，卡馬西平+丙戊酸、左乙拉西坦+丙戊酸、托吡酯+苯妥英鈉、拉莫三嗪+卡馬西平聯(lián)合應(yīng)用相比藥物單用能顯著地抑制癲癇發(fā)作，表明聯(lián)合用藥是緩解或控制藥物難治性癲癇的有效途徑。但迄今臨床上的抗癲癇藥物聯(lián)合用藥僅限于多種抗癲癇藥物同時服用，而應(yīng)用兩種或多種藥物，研究其最佳配比、通過藥物組合物形式給藥發(fā)揮抗癲癇效應(yīng)，臨床上尚未見報道。

人參皂苷C-K是一種四環(huán)三萜達(dá)瑪烷型人參皂苷。其化學(xué)名為：20(S)-O-β-D-吡喃葡萄糖基原人參二醇，分子式：C₃₆H₆₁O₈，分子量：621.88，脂溶性較強，水溶性低。該化合物在天然植物中含量極少，是人參皂苷Rb1、Rb2和Rc在機體腸道的主要降解產(chǎn)物，目前主要利用生物轉(zhuǎn)化法制備而成。人參皂苷C-K具有抗癌、抗炎、降糖、改善記憶、保肝等藥理學(xué)活性。近年來人參皂苷C-K在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究備受科學(xué)人員關(guān)注。人參皂苷C-K可抑制腦缺血再灌注引起的神經(jīng)損傷。此外，人參皂苷C-K可抑制鈉離子通道開放，調(diào)控GABA/NMDA受體活性增強GABA介導(dǎo)的神經(jīng)抑制效應(yīng)。鑒于人參皂苷C-K的神經(jīng)保護、調(diào)控神經(jīng)效應(yīng)以及其保護肝臟和改善記憶的作用，推測人參皂苷C-K可能具有抗癲癇作用，人參皂苷C-K可能改善丙戊酸鈉的不良反應(yīng)。然而迄今，國內(nèi)外尚未見人參皂苷C-K抗癲癇作用的研究、以及人參皂苷C-K與丙戊酸的組合在癲癇治療領(lǐng)域的研究報道。

人參皂苷C-K的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。

發(fā)明內(nèi)容